Forkortelse af behandling ved at fremme nye lægemidler (STAND)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt samtykke eller vidne til mundtligt samtykke i tilfælde af analfabetisme, før der påbegyndes nogen retssagsrelaterede procedurer.
2. Mand eller kvinde, 18 år eller derover.
3. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) ≥ 30 kg.
4. Sputum positivt for tuberkulebaciller (mindst 1+ på den internationale union mod tuberkulose og lungesygdomme (IUATLD) og Verdenssundhedsorganisationens (WHO) skala på smearmikroskopi ved forsøgslaboratoriet.

5. Lægemiddelfølsomme TB-behandlingsarme bør være:

   • følsom over for rifampicin ved hurtig sputumbaseret test (kan være følsom eller resistent over for isoniazid) OG
   • enten nydiagnosticeret for TB eller har en patienthistorie med at være ubehandlet i mindst 3 år efter helbredelse fra en tidligere episode af TB. Hvis de indgår i forsøget på grund af at være følsomme over for rifampicin ved en hurtig sputum-baseret test, men ved modtagelse af rifampicin-resistenstest ved hjælp af en indirekte følsomhedstest i flydende kultur viser dette, at de er rifampicin-resistente, vil de være:
   • Udelukket som sene udelukkelser;
   • Eventuelt udskiftet som bestemt af sponsor.
6. MDR-TB-behandlingsarme bør være resistente over for rifampicin ved hurtig sputumbaseret test (kan være følsomme eller resistente over for isoniazid).
7. Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse er foreneligt med lunge-TB.
8. Være i ikke-fertil alder eller bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor:

Ikke-fertilitet:

• Subjekt - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuel afholdenhed; eller
• Kvinde eller mandlige forsøgspersoner kvindelig seksuel partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder; eller
• Mandlige forsøgspersoner eller kvindelige forsøgspersoner mandlig seksuel partner - vasektomeret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening;

Effektive præventionsmetoder:

• Dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte et kondom til mænd, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom; eller
• Kvindelig forsøgsperson: Barrieremetode kombineret med hormonbaserede præventionsmidler eller et intrauterint apparat til den kvindelige patient.
• Mandlige forsøgspersoners kvindelige seksuelle partner: Dobbeltbarrieremetode eller hormonbaserede præventionsmidler eller en intrauterin enhed til den kvindelige partner.

og er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder og planlægger ikke at blive gravide under hele behandlingen og i 12 uger (mandlige forsøgspersoner) eller 1 uge (kvindelige forsøgspersoner) efter den sidste dosis af forsøgsmedicin eller seponering af forsøgsmedicin i tilfælde af for tidlig seponering.

(Bemærk: Hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager IMP; derfor,

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver ikke-TB-relateret tilstand (herunder myasthenia gravis), hvor deltagelse i forsøget, som vurderet af investigator, kunne kompromittere forsøgspersonens velbefindende eller forhindre, begrænse eller forvirre protokolspecifikke vurderinger.
2. At være eller ved at blive behandlet for malaria.
3. Er kritisk syg og har efter investigators vurdering en diagnose, der sandsynligvis vil resultere i døden under forsøget eller opfølgningsperioden.
4. TB meningitis eller andre former for ekstrapulmonal tuberkulose med høj risiko for et dårligt resultat, eller sandsynligvis vil kræve et længere behandlingsforløb (såsom TB i knogler eller led), som vurderet af investigator.
5. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​forsøgets IMP eller beslægtede stoffer, herunder kendt allergi over for ethvert fluoroquinolon-antibiotikum, anamnese med tendinopati forbundet med quinoloner eller formodet overfølsomhed over for rifampicin-antibiotika.

6. For HIV-smittede personer et af følgende:

   • CD4+-antal <100 celler/µL;
   • Karnofsky-score <60%;
   • Modtaget intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage;
   • WHO klinisk fase 4 HIV-sygdom.

7. Resistent over for fluoroquinoloner (hurtige, sputumbaserede molekylære screeningstest). Hvis de indgår i forsøget på grund af at de er følsomme over for fluorquinoloner ved en hurtig sputumbaseret test, men ved modtagelse af fluorquinolonresistenstest ved hjælp af en indirekte følsomhedstest i flydende kultur viser dette, at de er fluorquinolonresistente, vil de være:

   • Udelukket som sene udelukkelser;
   • Eventuelt udskiftet som bestemt af sponsor.

8. Resistent over for pyrazinamid (hurtige, sputumbaserede molekylære screeningstest).

   Lægemiddelfølsomme TB-behandlingsarme kan tilmeldes før modtagelse af det hurtige, sputumbaserede screeningsresultat af molekylær pyrazinamidresistens. Ved modtagelse af resultatet, hvis de er resistente, vil de være:

   • Udelukket som sene udelukkelser;
   • Eventuelt udskiftet som bestemt af sponsor. Individer i MDR-TB-behandlingsarme må ikke indtastes før modtagelse af det hurtige, sputumbaserede screeningsresultat af molekylær pyrazinamidresistens, der viser, at de er følsomme over for pyrazinamid.
9. At have deltaget i andre kliniske forsøg med forsøgsmidler inden for 8 uger før forsøgets start eller i øjeblikket tilmeldt et forsøgsstudie.

10. Forsøgspersoner med et eller flere af følgende ved screening (pr. målinger og aflæsning udført ved centralt elektrokardiogram (EKG) hvor det er relevant):

    • Hjertearytmi, der kræver medicin;
    • Forlængelse af QT/QTc-interval med QTcF (Fridericia-korrektion) >450 ms;
    • Anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom);
    • Enhver klinisk signifikant EKG-abnormitet, efter investigators mening.

11. Ustabil diabetes mellitus, som krævede hospitalsindlæggelse for hyper- eller hypoglykæmi inden for det seneste år forud for start af screening.

    Specifikke behandlinger

12. Tidligere behandling med PA-824 som en del af et klinisk forsøg.

13. For DS-TB-behandlingsarme: Tidligere behandling for tuberkulose inden for 3 år før dag (-9 til -1) (screening). Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget isoniazid profylaktisk, kan inkluderes i forsøget, så længe behandlingen er/blev afbrudt mindst 7 dage før randomisering i dette forsøg.

    For MDR-TB-individerne: Tidligere behandling for MDR-TB, selvom den kan have været på et MDR-TB-behandlingsregime i ikke længere end 7 dage ved start af screening.

    Tidligere behandling for TB omfatter, men er ikke begrænset til, gatifloxacin, amikacin, cycloserin, rifabutin, kanamycin, para-aminosalicylsyre, rifapentin, thioacetazon, capreomycin, quinoloner, thioamider og metronidazol.

14. Enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder, men ikke begrænset til, allergi over for et TB-lægemiddel, deres komponent eller IMP.
15. Anvendelse af et hvilket som helst lægemiddel inden for 30 dage før randomisering, der vides at forlænge QTc-intervallet (herunder, men ikke begrænset til, amiodaron, amitriptylin, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, haloferidol, haloferidol, haloperidol, haloperidol, ibutilid, levomethadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, procainamid, quinacrin, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
16. Brug af systemiske glukokortikoider inden for et år efter start af screening (inhalerede eller intranasale glukokortikoider er tilladt).

17. Forsøgspersoner, der for nylig er startet eller forventes at skulle starte antiretroviral behandling (ART) inden for 1 måned efter randomisering. Forsøgspersoner kan inkluderes, som har været på ART i mere end 30 dage før start af screening, eller som forventes at starte ART mere end 30 dage efter randomisering.

    Laboratorieabnormiteter

18. Forsøgspersoner med følgende toksicitet ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne (november 2007), hvor det er relevant:

    • kreatinin grad 2 eller højere (>1,5 gange øvre grænse for normal [ULN]);
    • kreatininclearance (CrCl) niveau mindre end 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault Formula;
    • hæmoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    • blodplader grad 3 eller højere (under 50x109 celler/L/50 000/mm3);
    • serumkalium mindre end den nedre normalgrænse for laboratoriet. Dette kan gentages én gang;
    • aspartataminotransferase (AST) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN);
    • alaninaminotransferase (ALT) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN);

    • alkalisk fosfatase (ALP):

      • grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes;
      • grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) skal diskuteres med og godkendes af sponsoren Medical Monitor;

    • total bilirubin:

      • 2,0 x ULN, når andre leverfunktioner er i normalområdet
      • 1,50 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver, skal forsøgspersoner med total bilirubin > 1,25 x ULN og ledsaget af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver diskuteres med sponsorens medicinske monitor før tilmelding