Encurtando o tratamento com o avanço de novos medicamentos (STAND)

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito assinado ou consentimento oral testemunhado no caso de analfabetismo, antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
2. Masculino ou feminino, com idade igual ou superior a 18 anos.
3. Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) ≥ 30 kg.
4. Escarro positivo para bacilos da tuberculose (pelo menos 1+ na escala da União Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares (IUATLD) e da Organização Mundial da Saúde (OMS) na baciloscopia no laboratório do estudo.

5. Os participantes dos braços de tratamento de TB sensíveis a medicamentos devem ser:

   • sensível à rifampicina pelo teste rápido de escarro (pode ser sensível ou resistente à isoniazida) E
   • recém-diagnosticado para TB ou tem um histórico de paciente sem tratamento por pelo menos 3 anos após a cura de um episódio anterior de TB. Se eles forem incluídos no estudo por serem sensíveis à rifampicina pelo teste rápido de escarro, no entanto, ao receberem o teste de resistência à rifampicina usando um teste de suscetibilidade indireta em cultura líquida, isso mostra que eles são resistentes à rifampicina, eles serão:
   • Excluídos como exclusões tardias;
   • Possivelmente substituído conforme determinado pelo patrocinador.
6. Os indivíduos do braço de tratamento de TB-MDR devem ser resistentes à rifampicina por teste rápido de escarro (podem ser sensíveis ou resistentes à isoniazida).
7. Uma radiografia de tórax que, na opinião do investigador, é compatível com TB pulmonar.
8. Não ter potencial para engravidar ou usar métodos eficazes de controle de natalidade, conforme definido abaixo:

Potencial não fértil:

• Sujeito - não heterossexualmente ativo ou praticante de abstinência sexual; ou
• Indivíduo do sexo feminino ou parceiro sexual do sexo feminino - ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral e/ou histerectomia ou está na pós-menopausa com histórico de ausência de menstruação por pelo menos 12 meses consecutivos; ou
• Indivíduo do sexo masculino ou parceiro sexual do sexo feminino - vasectomizado ou teve uma orquidectomia bilateral no mínimo três meses antes da triagem;

Métodos eficazes de controle de natalidade:

• Método de dupla barreira que pode incluir um preservativo masculino, diafragma, capuz cervical ou preservativo feminino; ou
• Indivíduo do sexo feminino: Método de barreira combinado com contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a paciente do sexo feminino.
• Parceira sexual de sujeitos do sexo masculino: método de dupla barreira ou contraceptivos hormonais ou um dispositivo intra-uterino para a parceira.

e estão dispostos a continuar praticando métodos de controle de natalidade e não estão planejando engravidar durante o tratamento e por 12 semanas (sujeitos do sexo masculino) ou 1 semana (sujeitos do sexo feminino) após a última dose do medicamento em estudo ou descontinuação do medicamento em estudo em caso de descontinuação prematura.

(Observação: a contracepção hormonal sozinha pode não ser confiável ao tomar IMP; portanto,

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição não relacionada à TB (incluindo miastenia gravis) em que a participação no estudo, conforme julgado pelo investigador, possa comprometer o bem-estar do sujeito ou impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.
2. Estar ou prestes a ser tratado para Malária.
3. Está gravemente doente e, na opinião do investigador, tem um diagnóstico que pode resultar em morte durante o estudo ou no período de acompanhamento.
4. Meningite tuberculosa ou outras formas de tuberculose extrapulmonar com alto risco de desfecho desfavorável ou com probabilidade de exigir um tratamento mais longo (como tuberculose óssea ou articular), conforme julgado pelo investigador.
5. História de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos IMP do estudo ou substâncias relacionadas, incluindo alergia conhecida a qualquer antibiótico fluoroquinolona, ​​história de tendinopatia associada a quinolonas ou suspeita de hipersensibilidade a qualquer antibiótico rifampicina.

6. Para indivíduos infectados pelo HIV, qualquer um dos seguintes:

   • contagem de CD4+ <100 células/µL;
   • pontuação de Karnofsky <60%;
   • Recebeu medicação antifúngica intravenosa nos últimos 90 dias;
   • Doença do HIV em Estágio Clínico 4 da OMS.

7. Resistente a fluoroquinolonas (testes rápidos de triagem molecular baseados em escarro). Se eles forem incluídos no estudo por serem sensíveis às fluoroquinolonas pelo teste rápido de escarro, no entanto, ao receberem o teste de resistência às fluoroquinolonas usando um teste de suscetibilidade indireta em cultura líquida, isso mostra que eles são resistentes às fluoroquinolonas, eles serão:

   • Excluídos como exclusões tardias;
   • Possivelmente substituído conforme determinado pelo patrocinador.

8. Resistente à pirazinamida (testes rápidos de triagem molecular baseados em escarro).

   Indivíduos nos braços de tratamento de TB sensíveis a medicamentos podem ser inseridos antes do recebimento do resultado do teste rápido de triagem de resistência à pirazinamida molecular baseado em escarro. Ao receber o resultado, se forem resistentes, serão:

   • Excluídos como exclusões tardias;
   • Possivelmente substituído conforme determinado pelo patrocinador. Indivíduos do braço de tratamento de MDR-TB não podem ser inscritos antes do recebimento do resultado do teste rápido de triagem molecular de resistência à pirazinamida baseado em escarro mostrando que eles são sensíveis à pirazinamida.
9. Ter participado de outros estudos clínicos com agentes experimentais nas 8 semanas anteriores ao início do estudo ou atualmente inscrito em um estudo experimental.

10. Indivíduos com qualquer um dos seguintes na triagem (por medições e leituras feitas por eletrocardiograma central (ECG) quando aplicável):

    • Arritmia cardíaca requerendo medicação;
    • Prolongamento do intervalo QT/QTc com QTcF (correção de Fridericia) >450 ms;
    • História de fatores de risco adicionais para Torsade de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de Síndrome do QT longo);
    • Qualquer anormalidade ECG clinicamente significativa, na opinião do investigador.

11. Diabetes Mellitus instável que exigiu hospitalização por hiper ou hipoglicemia no ano anterior ao início da triagem.

    Tratamentos Específicos

12. Tratamento anterior com PA-824 como parte de um ensaio clínico.

13. Para grupos de tratamento de DS-TB: Tratamento anterior para tuberculose dentro de 3 anos antes do Dia (-9 a -1) (Triagem). Indivíduos que receberam isoniazida anteriormente profilaticamente podem ser incluídos no estudo, desde que o tratamento seja/foi descontinuado pelo menos 7 dias antes da randomização neste estudo.

    Para os Indivíduos MDR-TB: Tratamento anterior para MDR-TB, embora possa ter estado em um regime de tratamento de MDR TB por não mais de 7 dias no início da triagem.

    O tratamento anterior para TB inclui, mas não está limitado a, gatifloxacina, amicacina, cicloserina, rifabutina, canamicina, ácido para-aminossalicílico, rifapentina, tioacetazona, capreomicina, quinolonas, tioamidas e metronidazol.

14. Quaisquer doenças ou condições nas quais o uso de medicamentos padrão para TB ou qualquer um de seus componentes seja contra-indicado, incluindo, entre outros, alergia a qualquer medicamento para TB, seu componente ou ao IMP.
15. Uso de qualquer medicamento dentro de 30 dias antes da randomização conhecido por prolongar o intervalo QTc (incluindo, mas não limitado a, amiodarona, amitriptilina, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinacrina, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
16. Uso de glicocorticóides sistêmicos dentro de um ano do início da triagem (glicocorticóides inalatórios ou intranasais são permitidos).

17. Indivíduos iniciaram recentemente ou esperavam precisar iniciar a terapia anti-retroviral (ART) dentro de 1 mês após a randomização. Podem ser incluídos os indivíduos que estiveram em ARTs por mais de 30 dias antes do início da triagem, ou que devem iniciar o ART por mais de 30 dias após a randomização.

    Anormalidades laboratoriais

18. Indivíduos com as seguintes toxicidades na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade para adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) (novembro de 2007), quando aplicável:

    • creatinina grau 2 ou superior (>1,5 vezes o limite superior do normal [LSN]);
    • nível de depuração de creatinina (CrCl) inferior a 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault;
    • hemoglobina grau 4 (<6,5 g/dL);
    • plaquetas grau 3 ou superior (abaixo de 50x109 células/L/ 50 000/mm3);
    • potássio sérico abaixo do limite inferior do normal para o laboratório. Isso pode ser repetido uma vez;
    • aspartato aminotransferase (AST) grau 3 ou superior (≥3,0 x LSN);
    • alanina aminotransferase (ALT) grau 3 ou superior (≥3,0 x LSN);

    • fosfatase alcalina (ALP):

      • grau 4 (>8,0 x LSN) a ser excluído;
      • grau 3 (≥3,0 - 8,0 x LSN) deve ser discutido e aprovado pelo Monitor Médico do patrocinador;

    • bilirrubina total:

      • 2,0 x LSN, quando outras funções hepáticas estão na faixa normal
      • 1,50 x LSN quando acompanhado por qualquer aumento em outros testes de função hepática indivíduos com bilirrubina total > 1,25 x LSN e acompanhados por qualquer aumento em outros testes de função hepática devem ser discutidos com o monitor médico do patrocinador antes da inscrição