A kezelés lerövidítése az új gyógyszerek fejlesztésével (STAND)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt írásbeli hozzájárulás vagy tanúvallomásbeli szóbeli hozzájárulás írástudatlanság esetén, a tárgyaláshoz kapcsolódó eljárások megkezdése előtt.
2. Férfi vagy nő, 18 éves vagy idősebb.
3. Testsúly (könnyű ruházatban és cipő nélkül) ≥ 30 kg.
4. A köpet tuberkulózisbacilusokra pozitív (legalább 1+ a Tuberculosis and Lung Disease Nemzetközi Unió (IUATLD) és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) skáláján kenetmikroszkóppal a kísérleti laboratóriumban.

5. A kábítószer-érzékeny TB-kezelési csoportok alanyai:

   • érzékeny a rifampicinre gyors köpet alapú teszttel (érzékeny vagy rezisztens lehet izoniazidra) ÉS
   • vagy újonnan diagnosztizáltak tbc-vel, vagy a kórelőzményében legalább 3 évig nem kezelték a tbc-s korábbi epizódból való gyógyulást követően. Ha a rifampicinre való érzékenységük miatt vesznek részt a vizsgálatban gyors köpet alapú teszttel, de a rifampicinrezisztencia vizsgálat folyékony tenyészetben végzett közvetett érzékenységi tesztje alapján azt mutatja, hogy rifampicinrezisztensek, akkor:
   • Késői kizárásként kizárva;
   • Esetleg a szponzor által meghatározott módon cserélhető.
6. Az MDR-TB kezelési csoportban az alanyoknak rezisztensnek kell lenniük a rifampicinnel szemben gyors köpet alapú teszttel (érzékenyek vagy rezisztensek lehetnek izoniazidra).
7. Mellkasröntgen, amely a vizsgáló véleménye szerint kompatibilis a tüdő tuberkulózisával.
8. Nem fogamzóképesnek kell lennie, vagy hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmaznia, az alábbiak szerint:

Nem gyermekvállalási potenciál:

• Alany - nem aktív heteroszexuálisan, és nem gyakorol szexuális absztinenciát; vagy
• Női alany vagy férfi alany női szexuális partner - kétoldali peteeltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés és/vagy méheltávolítás, vagy posztmenopauzás volt, és legalább 12 egymást követő hónapig nem volt menstruáció; vagy
• Férfi alany vagy női alany férfi szexuális partner - vazectomiás vagy kétoldali orchidectomián esett át legalább három hónappal a szűrés előtt;

Hatékony fogamzásgátló módszerek:

• Kettős gát módszer, amely magában foglalhatja a férfi óvszert, a membránt, a nyaki sapkát vagy a női óvszert; vagy
• Női alany: Barrier módszer hormon alapú fogamzásgátlókkal vagy méhen belüli eszközzel kombinálva nőbeteg számára.
• Férfi alanyok női szexuális partnere: Dupla barrier módszer vagy hormon alapú fogamzásgátlók vagy méhen belüli eszköz a női partner számára.

és hajlandók folytatni a fogamzásgátlási módszerek gyakorlását, és nem terveznek teherbe esni a kezelés teljes időtartama alatt, valamint 12 hétig (férfi alanyok) vagy 1 hétig (női alanyok) az utolsó adag próbagyógyszer beadása után, vagy a kísérleti gyógyszeres kezelés abbahagyása a kezelés idő előtti abbahagyása esetén.

(Megjegyzés: A hormonalapú fogamzásgátlás önmagában nem biztos, hogy megbízható az IMP szedése során; ezért

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen nem tbc-vel kapcsolatos állapot (beleértve a myasthenia gravist), ahol a vizsgálatban való részvétel a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetheti az alany jólétét, vagy megakadályozhatja, korlátozhatja vagy megzavarhatja a protokollban meghatározott értékeléseket.
2. Malária kezelés alatt áll vagy készül.
3. Kritikus állapotú, és a vizsgáló megítélése szerint a vizsgálat vagy a követési időszak során valószínűleg halált okoz.
4. TBC agyhártyagyulladás vagy az extrapulmonális tuberkulózis egyéb formái, amelyek a rossz kimenetel nagy kockázatával járnak, vagy valószínűleg hosszabb terápiát igényelnek (például csont- vagy ízületi tuberkulózis), a vizsgáló megítélése szerint.
5. A kórtörténetben előfordult allergia vagy túlérzékenység bármely vizsgálati IMP-vel vagy rokon anyaggal szemben, beleértve bármely fluorokinolon antibiotikumra való ismert allergiát, a kinolonokhoz kapcsolódó tendinopathiát vagy bármely rifampicin antibiotikummal szembeni feltételezett túlérzékenységet.

6. HIV-fertőzött alanyok esetében a következők bármelyike:

   • CD4+-szám <100 sejt/µl;
   • Karnofsky pontszám <60%;
   • intravénás gombaellenes gyógyszert kapott az elmúlt 90 napban;
   • A WHO 4. klinikai stádiumú HIV-betegsége.

7. Fluorokinolonokkal szemben ellenálló (gyors, köpet alapú molekuláris szűrővizsgálatok). Ha fluorokinolonokra való érzékenységük miatt vesznek részt a vizsgálatban gyors köpet alapú teszttel, de a folyadéktenyészetben végzett közvetett érzékenységi teszttel végzett fluorokinolon rezisztencia vizsgálat kézhezvételekor ez azt mutatja, hogy rezisztensek a fluorokinolonokra, akkor:

   • Késői kizárásként kizárva;
   • Esetleg a szponzor által meghatározott módon cserélhető.

8. Pirazinamiddal szemben ellenálló (gyors, köpet alapú molekuláris szűrővizsgálatok).

   A gyógyszerérzékeny TB-kezelési karok alanyai a gyors, köpet alapú molekuláris pirazinamid rezisztencia szűrési teszt eredményének kézhezvétele előtt jelentkezhetnek be. Az eredmény kézhezvételekor, ha ellenállóak, akkor:

   • Késői kizárásként kizárva;
   • Esetleg a szponzor által meghatározott módon cserélhető. Az MDR-TB kezelési csoportba tartozó alanyok nem vehetők fel a gyors, köpet alapú molekuláris pirazinamid rezisztencia szűrési teszt eredményének kézhezvétele előtt, amely azt mutatja, hogy érzékenyek a pirazinamidra.
9. Részt vett más klinikai vizsgálatokban vizsgált szerekkel a vizsgálat megkezdése előtt 8 héten belül, vagy jelenleg egy vizsgálati vizsgálatban vesz részt.

10. Azok az alanyok, akiknél a szűrés során a következők bármelyike ​​van (mérések és adott esetben a központi elektrokardiogram (EKG) által végzett leolvasás alapján):

    • Gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar;
    • A QT/QTc intervallum megnyúlása QTcF-nél (Fridericia korrekció) >450 ms;
    • A Torsade de Pointes további kockázati tényezői a kórtörténetben (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-szindróma a családban);
    • Bármilyen klinikailag jelentős EKG-eltérés, a vizsgáló véleménye szerint.

11. Instabil Diabetes Mellitus, amely a szűrés megkezdése előtti elmúlt évben hyper- vagy hypoglykaemia miatt kórházi kezelést igényelt.

    Specifikus kezelések

12. Korábbi kezelés PA-824-gyel egy klinikai vizsgálat részeként.

13. DS-TB kezelési ágak esetében: Korábbi tuberkulózis-kezelés a napot (-9-től -1-ig) megelőző 3 éven belül (Szűrés). Azok az alanyok, akik korábban profilaktikusan izoniazidot kaptak, bevonhatók a vizsgálatba, feltéve, hogy a kezelést legalább 7 nappal a véletlenszerű besorolás előtt abbahagyták.

    MDR-TB alanyok esetében: Korábbi MDR-TB kezelés, bár lehet, hogy a szűrés kezdetekor legfeljebb 7 napig részesült MDR-TB kezelési rendben.

    A tuberkulózis korábbi kezelései többek között a gatifloxacin, amikacin, cikloserin, rifabutin, kanamicin, para-aminoszalicilsav, rifapentin, tioacetazon, kapreomicin, kinolonok, tioamidok és metronidazol.

14. Bármilyen betegség vagy állapot, amelyben a standard TB-gyógyszerek vagy bármely összetevőjük alkalmazása ellenjavallt, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely tbc-gyógyszerrel, annak összetevőjével vagy a vizsgált gyógyszerrel szembeni allergiát.
15. Bármely olyan gyógyszer alkalmazása a randomizálást megelőző 30 napon belül, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QTc-intervallumot (beleértve, de nem kizárólagosan az amiodaront, amitriptilint, bepridilt, klorokint, klórpromazint, ciszapridot, klaritromicint, dizopiramid-dofetilid, domperidont, droperidolt, eritromicint, halofoperandolt, halofoperantrint ibutilid, levometadil, mezoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, kinakrin, kinidin, szotalol, sparfloxacin, tioridazin).
16. Szisztémás glükokortikoidok alkalmazása a szűrés megkezdését követő egy éven belül (inhalációs vagy intranazális glükokortikoidok megengedettek).

17. Azok az alanyok, akik nemrégiben kezdték meg az antiretrovirális terápiát (ART) vagy várhatóan el kell kezdeniük a randomizálást követő 1 hónapon belül. Olyan alanyok is beszámíthatók, akik a szűrés megkezdése előtt több mint 30 napig kaptak ART-t, vagy akik várhatóan több mint 30 nappal a randomizálást követően kezdik meg az ART-t.

    Laboratóriumi rendellenességek

18. Azok az alanyok, akiknél a következő toxicitást tapasztalták a szűrés során, a DMID kiterjesztett mikrobiológiai és fertőző betegségek osztálya (DMID) felnőttkori toxicitási táblázata szerint (2007. november), adott esetben:

    • kreatinin 2. fokozat vagy magasabb (a normálérték felső határának 1,5-szerese [ULN]);
    • kreatinin-clearance (CrCl) szintje kevesebb, mint 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint;
    • hemoglobin 4. fokozat (<6,5 g/dl);
    • 3-as vagy magasabb fokozatú vérlemezkék (50x109 sejt/l/50 000/mm3 alatt);
    • a szérum kálium kevesebb, mint a laboratóriumi normálérték alsó határa. Ez egyszer megismételhető;
    • aszpartát-aminotranszferáz (AST) 3. fokozatú vagy magasabb (≥3,0 x ULN);
    • alanin-aminotranszferáz (ALT) 3-as vagy magasabb fokozatú (≥3,0 x ULN);

    • alkalikus foszfatáz (ALP):

      • 4. fokozat (>8,0 x ULN) ki kell zárni;
      • a 3. fokozatot (≥3,0 - 8,0 x ULN) meg kell beszélni a szponzor Medical Monitorral, és azt jóvá kell hagynia;

    • teljes bilirubin:

      • 2,0 x ULN, ha más májfunkciók a normál tartományban vannak
      • A normálérték felső határának 1,50-szeresét, ha az egyéb májfunkciós tesztek értékének növekedése kíséri, azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél az összbilirubin a normálérték felső határának 1,25-szerese felett van, és más májfunkciós tesztek értékének növekedése kíséri, a szponzor orvosi monitorral a felvétel előtt meg kell beszélni