Tratamiento de acortamiento mediante el avance de fármacos novedosos (STAND)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento escrito firmado o consentimiento oral presenciado en el caso de analfabetismo, antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
2. Hombre o mujer, mayor de 18 años.
3. Peso corporal (con ropa ligera y sin calzado) ≥ 30 kg.
4. Esputo positivo para el bacilo tuberculoso (al menos 1+ en la escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares (IUATLD) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la microscopía de frotis en el laboratorio del ensayo.

5. Los sujetos de los brazos de tratamiento de TB sensible a los medicamentos deben ser:

   • sensible a la rifampicina por prueba rápida basada en esputo (puede ser sensible o resistente a la isoniazida) Y
   • ya sea recién diagnosticado de TB o tiene un historial de pacientes sin tratamiento durante al menos 3 años después de la curación de un episodio anterior de TB. Si ingresan en el ensayo debido a que son sensibles a la rifampicina mediante una prueba rápida basada en esputo, sin embargo, al recibir la prueba de resistencia a la rifampicina mediante una prueba de susceptibilidad indirecta en cultivo líquido, esto muestra que son resistentes a la rifampicina, serán:
   • Excluidos como exclusiones tardías;
   • Posiblemente reemplazado según lo determine el patrocinador.
6. Los sujetos del grupo de tratamiento de TB-MDR deben ser resistentes a la rifampicina mediante una prueba rápida basada en esputo (pueden ser sensibles o resistentes a la isoniazida).
7. Una radiografía de tórax que a juicio del investigador sea compatible con TBC pulmonar.
8. No estar en edad fértil o usar métodos efectivos de control de la natalidad, como se define a continuación:

Potencial no fértil:

• Sujeto - no es heterosexualmente activo ni practica la abstinencia sexual; o
• Sujeto femenino o sujetos masculinos, pareja sexual femenina - ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía o posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos; o
• Sujeto masculino o sujetos femeninos, pareja sexual masculina: vasectomizados o que se hayan sometido a una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección;

Métodos efectivos de control de la natalidad:

• Método de doble barrera que puede incluir un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino; o
• Sujeto femenino: método de barrera combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para el paciente femenino.
• Pareja sexual femenina de sujetos masculinos: método de doble barrera o anticonceptivos hormonales o un dispositivo intrauterino para la pareja femenina.

y están dispuestos a seguir practicando métodos anticonceptivos y no planean concebir durante el tratamiento y durante 12 semanas (sujetos masculinos) o 1 semana (sujetos femeninos) después de la última dosis del medicamento de prueba o la suspensión del medicamento de prueba en caso de interrupción prematura.

(Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma IMP; por lo tanto,

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición no relacionada con la TB (incluida la miastenia gravis) en la que la participación en el ensayo, a juicio del investigador, podría comprometer el bienestar del sujeto o impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
2. Estar o estar a punto de ser tratado por Malaria.
3. Está gravemente enfermo y, a juicio del investigador, tiene un diagnóstico que probablemente resulte en la muerte durante el ensayo o el período de seguimiento.
4. Meningitis tuberculosa u otras formas de tuberculosis extrapulmonar con alto riesgo de resultados desfavorables, o que probablemente requieran un ciclo de tratamiento más prolongado (como la tuberculosis ósea o articular), a juicio del investigador.
5. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los IMP del ensayo o sustancias relacionadas, incluida la alergia conocida a cualquier antibiótico de fluoroquinolona, ​​antecedentes de tendinopatía asociada con las quinolonas o sospecha de hipersensibilidad a cualquier antibiótico de rifampicina.

6. Para sujetos infectados por el VIH cualquiera de los siguientes:

   • Recuento de CD4+ <100 células/µL;
   • puntuación de Karnofsky <60%;
   • Recibió medicación antimicótica intravenosa en los últimos 90 días;
   • Enfermedad por VIH en estadio clínico 4 de la OMS.

7. Resistente a las fluoroquinolonas (pruebas rápidas de detección molecular basadas en esputo). Si ingresan en el ensayo debido a que son sensibles a las fluoroquinolonas mediante una prueba rápida basada en esputo, sin embargo, al recibir la prueba de resistencia a las fluoroquinolonas mediante una prueba de susceptibilidad indirecta en cultivo líquido, esto demuestra que son resistentes a las fluoroquinolonas, serán:

   • Excluidos como exclusiones tardías;
   • Posiblemente reemplazado según lo determine el patrocinador.

8. Resistente a la pirazinamida (pruebas rápidas de detección molecular basadas en esputo).

   Los sujetos de los brazos de tratamiento de TB sensible a los medicamentos pueden ingresar antes de recibir el resultado de la prueba de detección de resistencia a la pirazinamida molecular rápida basada en esputo. A la recepción del resultado, si son resistentes, serán:

   • Excluidos como exclusiones tardías;
   • Posiblemente reemplazado según lo determine el patrocinador. Los sujetos del grupo de tratamiento de TB-MDR no pueden ingresar antes de recibir el resultado de la prueba de detección de resistencia a la pirazinamida molecular rápida basada en esputo que muestra que son sensibles a la pirazinamida.
9. Haber participado en otros ensayos clínicos con agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo o estar actualmente inscrito en un ensayo de investigación.

10. Sujetos con cualquiera de los siguientes en la selección (por mediciones y lecturas realizadas por electrocardiograma central (ECG) cuando corresponda):

    • Arritmia cardíaca que requiere medicación;
    • Prolongación del intervalo QT/QTc con QTcF (corrección de Fridericia) >450 ms;
    • Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
    • Cualquier anomalía ECG clínicamente significativa, en opinión del investigador.

11. Diabetes mellitus inestable que requirió hospitalización por hiperglucemia o hipoglucemia en el último año antes del inicio de la selección.

    Tratamientos Específicos

12. Tratamiento previo con PA-824 como parte de un ensayo clínico.

13. Para brazos de tratamiento de TB-DS: tratamiento previo para la tuberculosis dentro de los 3 años anteriores al día (-9 a -1) (detección). Los sujetos que hayan recibido previamente isoniazida de forma profiláctica pueden incluirse en el ensayo siempre que el tratamiento se interrumpa al menos 7 días antes de la aleatorización en este ensayo.

    Para los sujetos con TB-MDR: tratamiento previo para la TB-MDR, aunque puede haber estado en un régimen de tratamiento para la TB-MDR durante no más de 7 días al comienzo de la selección.

    El tratamiento previo para la TB incluye, entre otros, gatifloxacina, amikacina, cicloserina, rifabutina, kanamicina, ácido para-aminosalicílico, rifapentina, tioacetazona, capreomicina, quinolonas, tioamidas y metronidazol.

14. Cualquier enfermedad o condición en la que esté contraindicado el uso de los medicamentos estándar contra la TB o cualquiera de sus componentes, incluidas, entre otras, las alergias a cualquier medicamento contra la TB, a su componente o al IMP.
15. Uso de cualquier fármaco dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización que se sabe que prolonga el intervalo QTc (incluidos, entre otros, amiodarona, amitriptilina, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinacrina, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
16. Uso de glucocorticoides sistémicos en el plazo de un año desde el inicio del cribado (se permiten glucocorticoides inhalados o intranasales).

17. Sujetos que comenzaron recientemente o se esperaba que necesitaran comenzar la terapia antirretroviral (TAR) dentro de 1 mes después de la aleatorización. Se pueden incluir sujetos que hayan estado en TAR durante más de 30 días antes del inicio de la selección, o que se espera que comiencen el TAR más de 30 días después de la aleatorización.

    Anomalías de laboratorio

18. Sujetos con las siguientes toxicidades en la selección según lo definido por la tabla de toxicidad para adultos mejorada de la División de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (DMID) (noviembre de 2007), cuando corresponda:

    • creatinina grado 2 o mayor (>1.5 veces el límite superior de lo normal [LSN]);
    • nivel de aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault;
    • hemoglobina grado 4 (<6,5 g/dL);
    • plaquetas grado 3 o superior (menos de 50x109 células/L/ 50 000/mm3);
    • potasio sérico por debajo del límite inferior normal para el laboratorio. Esto puede repetirse una vez;
    • aspartato aminotransferasa (AST) grado 3 o superior (≥3,0 x LSN);
    • alanina aminotransferasa (ALT) grado 3 o superior (≥3,0 x LSN);

    • Fosfatasa alcalina (ALP):

      • grado 4 (>8,0 x ULN) para ser excluido;
      • el grado 3 (≥3.0 - 8.0 x ULN) debe ser discutido y aprobado por el monitor médico patrocinador;

    • bilirrubina total:

      • 2,0 x ULN, cuando otras funciones hepáticas están en el rango normal
      • 1,50 x ULN cuando se acompaña de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática Los sujetos con bilirrubina total > 1,25 x ULN y se acompañan de cualquier aumento en otras pruebas de función hepática deben discutirse con el monitor médico patrocinador antes de la inscripción