通过开发新药缩短治疗时间 (STAND)

纳入标准：

1. 在进行任何与试验相关的程序之前，在文盲的情况下签署书面同意书或见证口头同意书。
2. 男女不限，年满18周岁。
3. 体重（穿轻便衣服，不穿鞋）≥ 30 公斤。
4. 痰结核杆菌阳性（国际抗结核和肺病联盟 (IUATLD) 和世界卫生组织 (WHO) 在试验实验室进行的涂片镜检评分至少为 1+。

5. 药物敏感的结核病治疗组受试者应该是：

   • 通过基于快速痰的测试对利福平敏感（可能对异烟肼敏感或耐药）和
   • 新诊断为结核病或有上一次结核病治愈后至少 3 年未接受治疗的患者病史。 如果他们由于通过基于快速痰的测试对利福平敏感而进入试验，但是在收到使用液体培养间接敏感性测试的利福平耐药性测试后，这表明他们对利福平具有耐药性，他们将：
   • 排除为延迟排除；
   • 可能由赞助商决定更换。
6. MDR-TB 治疗组受试者应通过基于快速痰的测试对利福平产生耐药性（可能对异烟肼敏感或耐药）。
7. 研究者认为与肺结核相符的胸部 X 光检查。
8. 具有非生育潜力或使用有效的节育方法，定义如下：

非生育潜力：

• 受试者 - 不是异性恋活跃者或实行性禁欲；或者
• 女性受试者或男性受试者女性性伴侣——双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术和/或子宫切除术或已绝经且至少连续 12 个月没有月经史；或者
• 男性受试者或女性受试者 男性性伴侣 - 输精管切除术或至少在筛选前三个月进行过双侧睾丸切除术；

有效的避孕方法：

• 双屏障方法，可以包括男用避孕套、隔膜、宫颈帽或女用避孕套；或者
• 女性受试者：女性患者使用屏障法联合激素类避孕药或宫内节育器。
• 男性受试者的女性性伴侣：女性伴侣使用双屏障避孕法或激素类避孕药或宫内节育器。

并且愿意继续采用节育方法并且不打算在整个治疗过程中以及在最后一次试验药物给药后 12 周（男性受试者）或 1 周（女性受试者）内怀孕或在过早停药的情况下停止试验药物治疗。

（注意：服用 IMP 时单独使用基于激素的避孕方法可能不可靠；因此，

排除标准：

1. 根据研究者的判断，参与试验的任何非结核病相关病症（包括重症肌无力）可能会损害受试者的健康或阻止、限制或混淆协议规定的评估。
2. 正在或即将接受疟疾治疗。
3. 病情危重，根据研究者的判断，有可能导致试验或随访期间死亡的诊断。
4. 根据研究者的判断，结核性脑膜炎或其他形式的肺外结核具有不良后果的高风险，或可能需要更长疗程的治疗（例如骨或关节结核）。
5. 对任何试验 IMP 或相关物质过敏或超敏反应史，包括已知对任何氟喹诺酮类抗生素过敏、与喹诺酮类药物相关的肌腱病史或怀疑对任何利福平抗生素过敏。

6. 对于 HIV 感染者，以下任何一项：

   • CD4+ 计数 <100 个细胞/µL；
   • Karnofsky评分<60%；
   • 在过去 90 天内接受过静脉内抗真菌药物治疗；
   • WHO 临床 4 期 HIV 疾病。

7. 对氟喹诺酮类药物具有耐药性（快速、基于痰液的分子筛查试验）。 如果他们由于通过基于快速痰的测试对氟喹诺酮类药物敏感而进入试验，但是在收到使用液体培养中的间接药敏试验进行的氟喹诺酮类药物耐药性测试后，这表明他们对氟喹诺酮类药物具有耐药性，他们将：

   • 排除为延迟排除；
   • 可能由赞助商决定更换。

8. 对吡嗪酰胺具有抗性（快速、基于痰的分子筛选试验）。

   可以在收到基于痰液的快速分子吡嗪酰胺耐药性筛查测试结果之前进入药物敏感的结核病治疗组受试者。 收到结果后，如果他们有抵抗力，他们将：

   • 排除为延迟排除；
   • 可能由赞助商决定更换。 在收到显示他们对吡嗪酰胺敏感的快速、基于痰的分子吡嗪酰胺耐药性筛查测试结果之前，不得进入耐多药结核病治疗组受试者。
9. 在试验开始前 8 周内参加过使用研究药物的其他临床试验，或目前正在参加研究性试验。

10. 在筛选时具有以下任何一项的受试者（根据适用的中央心电图 (ECG) 进行的测量和读数）：

    • 需要药物治疗的心律失常；
    • QTcF（Fridericia 校正）>450 ms 的 QT/QTc 间期延长；
    • 尖端扭转型室性心动过速的其他危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）；
    • 研究者认为任何有临床意义的 ECG 异常。

11. 在筛查开始前的过去一年内需要因高血糖或低血糖住院的不稳定型糖尿病。

    具体治疗

12. 作为临床试验的一部分，先前使用 PA-824 进行的治疗。

13. 对于 DS-TB 治疗组：第（-9 至 -1）天（筛选）之前 3 年内的先前结核病治疗。 先前预防性接受过异烟肼的受试者可以被纳入试验，只要在随机化进入该试验前至少 7 天停止治疗。

    对于耐多药结核病受试者：既往接受过耐多药结核病治疗，尽管在筛选开始时可能已经接受耐多药结核病治疗方案不超过 7 天。

    以前的结核病治疗包括但不限于加替沙星、阿米卡星、环丝氨酸、利福布汀、卡那霉素、对氨基水杨酸、利福喷丁、硫代乙酰氨基酚、卷曲霉素、喹诺酮类、硫代酰胺类和甲硝唑。

14. 禁忌使用标准 TB 药物或其任何成分的任何疾病或病症，包括但不限于对任何 TB 药物、其成分或 IMP 过敏。
15. 在随机分组前 30 天内使用已知会延长 QTc 间期的任何药物（包括但不限于胺碘酮、阿米替林、苄普地尔、氯喹、氯丙嗪、西沙必利、克拉霉素、丙吡胺多非利特、多潘立酮、氟哌利多、红霉素、卤泛群、氟哌啶醇、伊布利特、左美沙迪、美索达嗪、美沙酮、喷他脒、匹莫齐特、普鲁卡因胺、奎纳克林、奎尼丁、索他洛尔、司帕沙星、硫利达嗪）。
16. 在筛选开始后一年内使用全身性糖皮质激素（允许吸入或鼻内糖皮质激素）。

17. 最近开始或预计需要在随机分组后 1 个月内开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 的受试者。 可能包括在筛选开始前已经接受 ART 超过 30 天的受试者，或者预计在随机化后 30 天以上开始 ART 的受试者。

    实验室异常

18. 根据增强的微生物学和传染病科 (DMID) 成人毒性表（2007 年 11 月）定义的筛选时具有以下毒性的受试者（如适用）：

    • 肌酐 2 级或更高（> 正常上限 [ULN] 的 1.5 倍）；
    • 根据 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率 (CrCl) 水平低于 30 mLs/min；
    • 血红蛋白 4 级（<6.5 g/dL）；
    • 血小板 3 级或更高（低于 50x109 个细胞/L/ 50 000/mm3）；
    • 血清钾低于实验室正常值下限。 这可以重复一次；
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 等级 3 或更高（≥3.0 x ULN）；
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 3 级或更高（≥3.0 x ULN）；

    • 碱性磷酸酶 (ALP)：

      • 4 级（>8.0 x ULN）被排除在外；
      • 3 级（≥3.0 - 8.0 x ULN）必须与赞助商医疗监督员讨论并获得批准；

    • 总胆红素：

      • 2.0 x ULN，当其他肝功能在正常范围内时
      • 1.50 x ULN 伴有其他肝功能测试的任何增加 总胆红素 > 1.25 x ULN 且伴有其他肝功能测试的任何增加的受试者必须在入组前与申办者医学监测员讨论