Accorciare il trattamento promuovendo nuovi farmaci (STAND)

Criterio di inclusione:

1. Consenso scritto firmato o consenso orale testimoniato in caso di analfabetismo, prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata al processo.
2. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni.
3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) ≥ 30 kg.
4. Espettorato positivo per bacilli tubercolari (almeno 1+ sulla scala dell'Unione internazionale contro la tubercolosi e le malattie polmonari (IUATLD) e dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) al microscopio a striscio presso il laboratorio di sperimentazione.

5. I soggetti dei bracci di trattamento per la tubercolosi sensibile ai farmaci dovrebbero essere:

   • sensibile alla rifampicina mediante test rapido basato sull'espettorato (può essere sensibile o resistente all'isoniazide) E
   • o di nuova diagnosi di tubercolosi o con una storia paziente di non trattamento da almeno 3 anni dopo la cura di un precedente episodio di tubercolosi. Se vengono inseriti nella sperimentazione perché sensibili alla rifampicina mediante test rapido basato sull'espettorato, tuttavia al ricevimento del test di resistenza alla rifampicina utilizzando un test di sensibilità indiretto in coltura liquida questo dimostra che sono resistenti alla rifampicina, saranno:
   • Esclusi come esclusioni tardive;
   • Possibilmente sostituito come determinato dallo sponsor.
6. I soggetti del braccio di trattamento MDR-TBC devono essere resistenti alla rifampicina mediante test rapido basato sull'espettorato (possono essere sensibili o resistenti all'isoniazide).
7. Una radiografia del torace che a parere dell'investigatore è compatibile con la tubercolosi polmonare.
8. Essere in età non fertile o utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite, come definito di seguito:

Potenziale non fertile:

• Soggetto - non eterosessuale attivo o pratica l'astinenza sessuale; o
• Soggetti di sesso femminile o soggetti di sesso maschile partner sessuale femminile - ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale e/o isterectomia o è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi; o
• Soggetti di sesso maschile o soggetti di sesso femminile partner sessuale maschile - vasectomizzati o sottoposti a orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening;

Metodi contraccettivi efficaci:

• Metodo a doppia barriera che può includere un preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile; o
• Soggetto di sesso femminile: Metodo di barriera abbinato a contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per il paziente di sesso femminile.
• Partner sessuale femminile dei soggetti di sesso maschile: Metodo della doppia barriera o contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per il partner femminile.

e sono disposti a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite e non hanno intenzione di concepire durante il trattamento e per 12 settimane (soggetti di sesso maschile) o 1 settimana (soggetti di sesso femminile) dopo l'ultima dose del farmaco di prova o l'interruzione del farmaco di prova in caso di interruzione prematura.

(Nota: la contraccezione a base di ormoni da sola potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di IMP; pertanto,

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione non correlata alla tubercolosi (inclusa la miastenia grave) in cui la partecipazione allo studio, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere il benessere del soggetto o impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
2. Essere o essere in cura per la malaria.
3. È gravemente malato e, a giudizio dell'investigatore, ha una diagnosi che potrebbe provocare la morte durante lo studio o il periodo di follow-up.
4. Meningite tubercolare o altre forme di tubercolosi extrapolmonare ad alto rischio di esito sfavorevole o che potrebbero richiedere un ciclo di terapia più lungo (come la tubercolosi ossea o articolare), a giudizio dello sperimentatore.
5. Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi degli IMP sperimentali o sostanze correlate, inclusa allergia nota a qualsiasi antibiotico fluorochinolonico, storia di tendinopatia associata a chinoloni o sospetta ipersensibilità a qualsiasi antibiotico rifampicina.

6. Per i soggetti con infezione da HIV uno dei seguenti:

   • Conta CD4+ <100 cellule/µL;
   • Punteggio Karnofsky <60%;
   • Ha ricevuto farmaci antifungini per via endovenosa negli ultimi 90 giorni;
   • Malattia da HIV in stadio clinico 4 dell'OMS.

7. Resistente ai fluorochinoloni (test di screening molecolare rapido basato sull'espettorato). Se vengono inseriti nella sperimentazione perché sensibili ai fluorochinoloni mediante test rapido basato sull'espettorato, tuttavia al ricevimento del test di resistenza ai fluorochinoloni utilizzando un test di sensibilità indiretto in coltura liquida questo dimostra che sono resistenti ai fluorochinoloni, saranno:

   • Esclusi come esclusioni tardive;
   • Possibilmente sostituito come determinato dallo sponsor.

8. Resistente alla pirazinamide (test di screening molecolare rapido basato sull'espettorato).

   I soggetti dei bracci di trattamento della tubercolosi sensibile ai farmaci possono essere inseriti prima di ricevere il risultato del test rapido di screening della resistenza molecolare alla pirazinamide basato sull'espettorato. Al ricevimento del risultato, se resistenti, saranno:

   • Esclusi come esclusioni tardive;
   • Possibilmente sostituito come determinato dallo sponsor. I soggetti del braccio di trattamento MDR-TB non possono essere inseriti prima di aver ricevuto il risultato del test rapido di screening della resistenza alla pirazinamide molecolare basato sull'espettorato che mostra che sono sensibili alla pirazinamide.
9. Aver partecipato ad altri studi clinici con agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio dello studio o attualmente iscritti a uno studio sperimentale.

10. Soggetti con uno qualsiasi dei seguenti allo screening (per misurazioni e letture effettuate dall'elettrocardiogramma centrale (ECG) ove applicabile):

    • Aritmia cardiaca che richiede farmaci;
    • Prolungamento dell'intervallo QT/QTc con QTcF (correzione Fridericia) >450 ms;
    • Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo);
    • Qualsiasi anomalia ECG clinicamente significativa, secondo il parere dello sperimentatore.

11. Diabete mellito instabile che ha richiesto il ricovero per iper o ipoglicemia nell'ultimo anno prima dell'inizio dello screening.

    Trattamenti specifici

12. Trattamento precedente con PA-824 nell'ambito di una sperimentazione clinica.

13. Per i bracci di trattamento DS-TB: precedente trattamento per la tubercolosi entro 3 anni prima del giorno (da -9 a -1) (screening). I soggetti che hanno precedentemente ricevuto isoniazide come profilassi possono essere inclusi nello studio a condizione che il trattamento sia/sia stato interrotto almeno 7 giorni prima della randomizzazione in questo studio.

    Per i soggetti MDR-TB: trattamento precedente per MDR-TB, sebbene possa essere stato in un regime di trattamento MDR TB per non più di 7 giorni all'inizio dello screening.

    Il trattamento precedente per la tubercolosi include, ma non è limitato a, gatifloxacina, amikacina, cicloserina, rifabutina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, tioacetazone, capreomicina, chinoloni, tioammidi e metronidazolo.

14. Qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusa ma non limitata all'allergia a qualsiasi farmaco per la tubercolosi, ai loro componenti o all'IMP.
15. Uso di qualsiasi farmaco nei 30 giorni precedenti la randomizzazione noto per prolungare l'intervallo QTc (inclusi, ma non limitati a, amiodarone, amitriptilina, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chinacrina, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina).
16. Uso di glucocorticoidi sistemici entro un anno dall'inizio dello screening (sono consentiti glucocorticoidi per via inalatoria o intranasale).

17. - Soggetti che hanno recentemente iniziato o dovrebbero iniziare la terapia antiretrovirale (ART) entro 1 mese dalla randomizzazione. Possono essere inclusi soggetti che sono stati in ART da più di 30 giorni prima dell'inizio dello screening o che dovrebbero iniziare ART da più di 30 giorni dopo la randomizzazione.

    Anomalie di laboratorio

18. Soggetti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della Divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID) (novembre 2007), ove applicabile:

    • creatinina di grado 2 o superiore (>1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]);
    • livello di clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault;
    • emoglobina di grado 4 (<6,5 g/dL);
    • piastrine di grado 3 o superiore (meno di 50x109 cellule/L/50 000/mm3);
    • potassio sierico inferiore al limite inferiore della norma per il laboratorio. Questo può essere ripetuto una volta;
    • aspartato aminotransferasi (AST) grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN);
    • alanina aminotransferasi (ALT) di grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN);

    • fosfatasi alcalina (ALP):

      • grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere;
      • il grado 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) deve essere discusso e approvato dallo sponsor Medical Monitor;

    • bilirubina totale:

      • 2,0 x ULN, quando le altre funzioni epatiche sono nel range normale
      • 1,50 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento di altri test di funzionalità epatica i soggetti con bilirubina totale > 1,25 x ULN e accompagnati da qualsiasi aumento di altri test di funzionalità epatica devono essere discussi con il monitor medico dello sponsor prima dell'arruolamento