Verkürzung der Behandlung durch Weiterentwicklung neuartiger Medikamente (STAND)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung oder beglaubigte mündliche Einverständniserklärung im Falle von Analphabetismus, bevor prozessbezogene Verfahren durchgeführt werden.
2. Männlich oder weiblich, ab 18 Jahren.
3. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) ≥ 30 kg.
4. Sputum positiv für Tuberkelbazillen (mindestens 1+ auf der Skala der Internationalen Union gegen Tuberkulose und Lungenkrankheiten (IUATLD) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) auf der Abstrichmikroskopie im Versuchslabor.

5. Patienten in den Behandlungsarmen für arzneimittelempfindliche Tuberkulose sollten sein:

   • empfindlich gegenüber Rifampicin durch Sputum-Schnelltest (kann empfindlich oder resistent gegenüber Isoniazid sein) UND
   • entweder neu auf TB diagnostiziert oder bei einem Patienten in der Anamnese mindestens 3 Jahre nach der Heilung von einer früheren TB-Episode unbehandelt geblieben sind. Wenn sie aufgrund ihrer Empfindlichkeit gegenüber Rifampicin durch einen Sputum-Schnelltest in die Studie aufgenommen werden, jedoch nach Erhalt des Rifampicin-Resistenztests unter Verwendung eines indirekten Empfindlichkeitstests in Flüssigkultur dies zeigt, dass sie Rifampicin-resistent sind, werden sie:
   • Ausgeschlossen als Spätausschlüsse;
   • Möglicherweise ersetzt durch den Sponsor bestimmt.
6. Patienten im MDR-TB-Behandlungsarm sollten durch einen Sputum-Schnelltest resistent gegen Rifampicin sein (können empfindlich oder resistent gegen Isoniazid sein).
7. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die nach Ansicht des Prüfarztes mit Lungentuberkulose vereinbar ist.
8. Nicht gebärfähig sein oder wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, wie unten definiert:

Nicht gebärfähiges Potenzial:

• Betreff - nicht heterosexuell aktiv oder praktizieren sexuelle Abstinenz; oder
• Weiblicher Proband oder männlicher Proband weiblicher Sexualpartner - bilaterale Oophorektomie, bilaterale Tubenligatur und / oder Hysterektomie oder war postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate; oder
• männlicher Proband oder weiblicher Proband männlicher Sexualpartner - vasektomiert oder mindestens drei Monate vor dem Screening einer bilateralen Orchidektomie unterzogen;

Wirksame Verhütungsmethoden:

• Doppelte Barrieremethode, die ein Kondom für Männer, ein Diaphragma, eine Gebärmutterhalskappe oder ein Kondom für die Frau umfassen kann; oder
• Weibliche Probandin: Barrieremethode in Kombination mit hormonbasierten Kontrazeptiva oder einem Intrauterinpessar für die Patientin.
• Sexualpartnerin der männlichen Probandin: Doppelte Barrieremethode oder hormonbasierte Verhütungsmittel oder ein Intrauterinpessar für die Partnerin.

und bereit sind, weiterhin Verhütungsmethoden zu praktizieren und nicht planen, während der Behandlung und für 12 Wochen (männliche Probanden) oder 1 Woche (weibliche Probanden) nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder im Falle eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation schwanger zu werden.

(Hinweis: Die alleinige hormonbasierte Empfängnisverhütung ist möglicherweise nicht zuverlässig, wenn Sie IMP einnehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder nicht mit TB zusammenhängende Zustand (einschließlich Myasthenia gravis), bei dem die Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes das Wohlbefinden des Probanden beeinträchtigen oder protokollspezifische Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
2. Gegen Malaria behandelt werden oder kurz vor einer Behandlung stehen.
3. Ist schwer krank und hat nach Einschätzung des Prüfarztes eine Diagnose, die während der Studie oder der Nachbeobachtungszeit wahrscheinlich zum Tod führen wird.
4. TB-Meningitis oder andere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose mit einem hohen Risiko für ein schlechtes Ergebnis oder die wahrscheinlich einen längeren Therapieverlauf erfordern (z. B. TB des Knochens oder Gelenks), wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Vorgeschichte von Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studien-IMP oder verwandte Substanzen, einschließlich bekannter Allergie gegen Fluorchinolon-Antibiotika, Vorgeschichte von Tendinopathie im Zusammenhang mit Chinolonen oder Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen Rifampicin-Antibiotika.

6. Für HIV-infizierte Personen eine der folgenden:

   • CD4+-Zahl < 100 Zellen/µL;
   • Karnofsky-Score < 60 %;
   • innerhalb der letzten 90 Tage intravenöse Antimykotika erhalten haben;
   • Klinisches Stadium 4 der HIV-Erkrankung der WHO.

7. Resistent gegen Fluorchinolone (schnelle, sputumbasierte molekulare Screening-Tests). Wenn sie aufgrund ihrer Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen durch einen Schnelltest auf Sputumbasis in die Studie aufgenommen werden, jedoch nach Erhalt des Fluorchinolon-Resistenztests unter Verwendung eines indirekten Empfindlichkeitstests in Flüssigkultur dies zeigt, dass sie gegenüber Fluorchinolonen resistent sind, werden sie:

   • Ausgeschlossen als Spätausschlüsse;
   • Möglicherweise ersetzt durch den Sponsor bestimmt.

8. Resistent gegen Pyrazinamid (schnelle, sputumbasierte molekulare Screeningtests).

   Probanden mit arzneimittelempfindlicher TB-Behandlung können vor Erhalt des schnellen, auf Sputum basierenden Screening-Tests auf molekulare Pyrazinamid-Resistenz aufgenommen werden. Wenn sie nach Erhalt des Ergebnisses resistent sind, werden sie:

   • Ausgeschlossen als Spätausschlüsse;
   • Möglicherweise ersetzt durch den Sponsor bestimmt. MDR-TB-Behandlungsarm-Patienten dürfen nicht aufgenommen werden, bevor das Ergebnis des schnellen, sputumbasierten molekularen Pyrazinamid-Resistenz-Screening-Tests vorliegt, der zeigt, dass sie empfindlich auf Pyrazinamid reagieren.
9. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn oder derzeitige Teilnahme an einer Prüfstudie.

10. Probanden mit einem der folgenden Merkmale beim Screening (gemäß Messungen und Messwerten, die gegebenenfalls durch ein zentrales Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt wurden):

    • Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern;
    • Verlängerung des QT/QTc-Intervalls mit QTcF (Fridericia-Korrektur) >450 ms;
    • Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms);
    • Jede klinisch signifikante EKG-Abnormalität nach Meinung des Prüfarztes.

11. Instabiler Diabetes mellitus, der innerhalb des letzten Jahres vor Beginn des Screenings einen Krankenhausaufenthalt wegen Hyper- oder Hypoglykämie erforderte.

    Spezifische Behandlungen

12. Vorherige Behandlung mit PA-824 im Rahmen einer klinischen Studie.

13. Für DS-TB-Behandlungsarme: Vorherige Behandlung gegen Tuberkulose innerhalb von 3 Jahren vor Tag (-9 bis -1) (Screening). Patienten, die zuvor Isoniazid prophylaktisch erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden, solange diese Behandlung mindestens 7 Tage vor der Randomisierung in diese Studie abgesetzt wird/wurde.

    Für die MDR-TB-Probanden: Vorherige Behandlung von MDR-TB, obwohl sie möglicherweise zu Beginn des Screenings nicht länger als 7 Tage ein MDR-TB-Behandlungsschema erhalten haben.

    Die vorherige Behandlung von TB umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, Gatifloxacin, Amikacin, Cycloserin, Rifabutin, Kanamycin, para-Aminosalicylsäure, Rifapentin, Thioacetazon, Capreomycin, Chinolone, Thioamide und Metronidazol.

14. Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen die Verwendung der Standard-TB-Medikamente oder einer ihrer Komponenten kontraindiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen TB-Medikamente, ihre Komponenten oder gegen das IMP.
15. Anwendung eines Arzneimittels innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Amitriptylin, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinacrin, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin).
16. Anwendung von systemischen Glukokortikoiden innerhalb eines Jahres nach Beginn des Screenings (inhalative oder intranasale Glukokortikoide sind erlaubt).

17. Patienten, die kürzlich mit einer antiretroviralen Therapie (ART) begonnen haben oder voraussichtlich innerhalb von 1 Monat nach der Randomisierung mit einer antiretroviralen Therapie beginnen müssen. Es können Probanden eingeschlossen werden, die vor Beginn des Screenings länger als 30 Tage ARTs erhalten haben oder von denen erwartet wird, dass sie länger als 30 Tage nach der Randomisierung mit ART beginnen.

    Laboranomalien

18. Personen mit den folgenden Toxizitäten beim Screening, wie in der erweiterten Toxizitätstabelle der Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) für Erwachsene (November 2007) definiert, sofern zutreffend:

    • Kreatiningrad 2 oder höher (>1,5-fache Obergrenze des Normalwertes [ULN]);
    • Kreatinin-Clearance (CrCl)-Wert von weniger als 30 mls/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel;
    • Hämoglobingrad 4 (<6,5 g/dl);
    • Blutplättchen Grad 3 oder höher (unter 50 x 109 Zellen/l/ 50.000/mm3);
    • Serumkalium niedriger als die untere Normgrenze für das Labor. Dies kann einmal wiederholt werden;
    • Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 oder höher (≥3,0 x ULN);
    • Alaninaminotransferase (ALT) Grad 3 oder höher (≥3,0 x ULN);

    • Alkalische Phosphatase (ALP):

      • Grad 4 (>8,0 x ULN) ist auszuschließen;
      • Grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) muss mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden;

    • Gesamt-Bilirubin:

      • 2,0 x ULN, wenn andere Leberfunktionen im Normbereich liegen
      • 1,50 x ULN bei gleichzeitigem Anstieg anderer Leberfunktionstests Probanden mit Gesamtbilirubin > 1,25 x ULN und einhergehendem Anstieg anderer Leberfunktionstests müssen vor der Aufnahme mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden