Autologní imunoregulační dendritické buňky pro léčbu diabetu 1. typu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie bezpečnosti a účinnosti autologních imunoregulačních dendritických buněk u pacientů s diabetem 1.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Jedná se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou křížovou studii navrženou k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti autologních imunoregulačních dendritických buněk (iDC) u pacientů s diabetem 1. typu. Za tímto účelem bude celkem 24 subjektům s nedávným nástupem (<100 dnů od diagnózy) diabetem 1. typu mít cirkulující dendritické buňky sklizené pomocí leukaferézy. Odebrané dendritické buňky pak budou inkubovány in vitro s antisense DNA oligonukleotidy zacílenými na primární transkripty shluku diferenciačního antigenu 40 (CD40), shluku diferenciačního antigenu 80 (CD80) a shluku diferenciačního antigenu 86 (CD86). Tyto geneticky upravené dendritické buňky pak budou podávány jako autologní intradermální injekce (4 injekce podávané ve dvoutýdenních intervalech) do periumbilikální oblasti subjektu. Hypotézou je, že injikované buňky budou generovat imunoregulační buňky, které potlačují autoimunitní proces zodpovědný za rozvoj diabetu 1. typu prostřednictvím destrukce beta buněk pankreatu subjektu.
Při použití zkříženého designu budou všechny subjekty na začátku podrobeny leukaferéze. Dvanáct subjektů bude náhodně rozděleno tak, aby dostávaly buněčné injekce na začátku, zatímco dalších 12 subjektů dostalo falešné injekce a sloužily jako kontroly. Na konci 12 měsíců všichni jedinci přejdou na alternativní léčbu a budou nadále sledováni po dobu dalších 12 měsíců. (Poznámka: Subjekty, kterým byla přidělena buněčná terapie pro tento segment, dostanou injekce svých autologních buněk sklizených a upravených v době leukaferézy provedené při vstupu do studie. Upravené buňky budou skladovány zmrazené, dokud nebudou potřeba pro podání. Tento návrh otestuje, zda je pozdější léčba (>1 rok po diagnóze) stejně účinná jako okamžitá léčba (<100 dnů od diagnózy diabetu 1. typu).
Jako další bezpečnostní opatření bude prvních 6 randomizovaných subjektů starších 18 let. Když poslední z těchto 6 subjektů dokončí 3 měsíce pozorování po zahájení terapie, věk pro zařazení se sníží na 16 let pro dalších 6 subjektů, pokud bezpečnostní pozorování neurčí jinak. Po zařazení všech subjektů v této kohortě bude věk pro zápis snížen na 14 let, pokud nezávislá Rada pro monitorování bezpečnosti dat nedoporučí jinak. Když všechny subjekty v této kohortě dokončí pozorování po dobu 3 měsíců, bude věk pro zařazení snížen na 12 let po schválení Radou pro monitorování bezpečnosti dat.
Pokud je tato terapie úspěšná, zbývající hmota beta buněk u subjektů bude zachována a doufejme, že se rozšíří, jakmile se autoimunitní proces zpomalí nebo zastaví. Tento výsledek bude hodnocen nepřímo pomocí plazmatických koncentrací c-peptidu po požití standardizovaného smíšeného jídla na konci 12. a 24. měsíce terapie. Pokud je léčba úspěšná, kontrola glukózy by se měla zlepšit a měla by být detekovatelná měřením hemoglobinu A1c (míra dlouhodobé kontroly), koncentrací glukózy v plazmě nalačno a koncentrací glukózy v plazmě po požití standardizovaného smíšeného jídla. Kromě toho by se měla snížit celková denní potřeba inzulínu. Tato měření kontroly glukózy budou hodnocena na začátku a poté po 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsících.
Imunitní markery budou také profilovány v 3měsíčních intervalech, aby bylo možné posoudit potenciální tolerogenní účinky terapie. Za tímto účelem budou hodnoceny počty potenciálně tolerogenních/regulačních T-buněk, B-buněk a dendritických buněk v cirkulující populaci monocytů periferní krve. Kromě toho bude po celou dobu studie prováděna analýza vybraných populací T-buněk, B-buněk a dendritických buněk ve snaze identifikovat molekulární signatury korelující s klinickou odpovědí.
Konečně, kromě rutinních bezpečnostních laboratorních měření, budou všechny hlášené nežádoucí účinky podrobně prozkoumány, aby se charakterizovaly bezpečnostní aspekty terapie. Přezkoumání těchto údajů o bezpečnosti bude řídit nezávislá Rada pro sledování bezpečnosti údajů, která se bude scházet alespoň jednou za půl roku, aby přezkoumala nashromážděné údaje.
Typ studie
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Plně provedeno, schválený Institutional Review Board (IRB), informovaný souhlas
- Nový diabetes typu 1 randomizován do 100 dnů od diagnózy
- Pozitivní na alespoň jednu autoprotilátku z ostrůvkových buněk; GAD, inzulín (pokud je vzorek odebrán do 7 dnů od zahájení inzulínové terapie), protilátka ostrůvků 2 (IA-2), protilátka transportéru zinku 8 (ZnT8) a/nebo protilátka ostrůvkových buněk (ICA)
- Maximální koncentrace c-peptidu v plazmě >0,2 pmol/ml po požití standardizovaného smíšeného jídla
- Sérologický důkaz předchozí infekce virem Epstein-Barrové (EBV).
- Imunoreaktivita na aloantigeny ve smíšené kultuře leukocytů a reaktivita na virové antigeny (CEF Pool Assay) in vitro
- Adekvátní periferní žilní přístup pro leukaferézu
- Ženy, které mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během účasti ve studii. Mezi spolehlivé a účinné formy antikoncepce patří: skutečná abstinence, nitroděložní tělísko (IUD), hormonální antikoncepce, dvoubariérová antikoncepce (kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) + spermicid nebo chirurgická sterilizace (vazektomie pro mužského partnera), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie).
- Sexuálně aktivní mužští účastníci musí souhlasit s používáním kondomů během pohlavního styku
Kritéria vyloučení:
- Historie zařazení do klinického hodnocení léku nebo biologické terapie během posledních 12 měsíců s dopadem na imunitní systém
- Předchozí nebo současná léčba, o které je známo, že způsobuje významnou, pokračující změnu v průběhu diabetu 1. typu nebo imunitního stavu
- Důkaz aktivní infekce při screeningu (např. "běžné nachlazení", chřipka, hepatitida, tuberkulóza, EBV, cytomegalovirus (CMV), virus herpes simplex (HSV), HIV, plané neštovice, chlamydie, důkazy vážné plísňové infekce) nebo screeningové laboratorní důkazy odpovídající aktivním mikrobiálním, virovým nebo plísňovým infekce (menší kožní plísňová infekce není vyloučena)
- Leukopenie (<3000 leukocytů/mikrolitr, neutropenie (<1500 neutrofilů/mikrolitr), lymfopenie (<800 lymfocytů/mikrolitr) nebo trombocytopenie (<125000 krevních destiček/mikrolitr)
- Pozitivní screening infekce HIV, tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C, viru herpes simplex 1 (HSV1) nebo viru herpes simplex 2 (HSV2)
- Očkování jakýmkoli živým vakcínovým produktem během 3 měsíců před prvním cyklem podávání studijní látky
- Ženské subjekty těhotné nebo neochotné odložit těhotenství na období studie
- Kojící samice při screeningu
- Anamnéza významného srdečního onemocnění (např. infarkt myokardu, onemocnění koronárních tepen, angina pectoris, arytmie, nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání, strukturální defekty)
- Onemocnění jater s alanintransaminázou (ALT) nebo aspartátaminotransferázou (AST) >3násobkem horní hranice normy
- Porucha funkce ledvin s koncentrací kreatininu v séru > 1,5.
- Jakákoli jiná významná imunitní porucha včetně, ale bez omezení na uvedené, revmatoidní artritidy, systémového lupus erytematózního, roztroušené sklerózy, vitiliga, ankylozující spondylitidy a celiakie. (Tyreoiditida léčená stabilní dávkou substituční léčby štítné žlázy je povolena.)
- Jakýkoli stav, který narušuje přesné měření glykovaného hemoglobinu (hemoglobin A1C)
- Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit nepřetržitou účast ve studii nebo zmást výsledky studie
- Jakékoli plánované očkování naplánované před koncem účasti ve studii
- Chronická léčba systémovými kortikosteroidy (topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny)
- Současné užívání jiných léků na cukrovku než inzulínu
Předpokládaná potřeba některé z následujících terapií během 24měsíčního období studie:
- Radiační terapie
- Onkologická chemoterapie
- Kortikosteroidy kromě velmi krátkých cyklů (≤ 2 týdny)
- Látky používané k léčbě poruchy pozornosti a hyperaktivity (ADHD)
- Jakákoli imunomodulační terapie proteinovou, částicovou nebo buněčnou vakcínou
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Imunoregulační dendritické buňky (iDC)
Biologická intervence sestávající z autologních dendritických buněk ošetřených in vitro za účelem přeměny na aktivní imunoregulační dendritické buňky.
|
Autologní dendritické buňky sklizené leukaferézou a upravené ex vivo pomocí inkubace s antisense DNA oligonukleotidy zacílenými na primární transkripty CD40, CD80 a CD86.
Produkt vytvořený ex vivo se pak podává zaslepenou intradermální injekcí do periumbilikální oblasti břicha, podávanou jako 4 samostatné injekce ve 2týdenních intervalech (~10 milionů buněk/injekce).
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Kontrola placeba
Injekce fyziologického roztoku podávané naslepo subjektu a všem zaměstnancům studie s výjimkou výzkumného lékárníka, který se nepodílí na provádění studie
|
Zaslepené intradermální injekce do periumbikální oblasti břicha podávané jako 4 samostatné injekce ve 2týdenních intervalech
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna od výchozí hodnoty v průměrné 2hodinové ploše pod křivkou (AUC) pro plazmatický c-peptid ve 12 a 24 měsících
Časové okno: 12 a 24 měsíců
|
Průměrná 2hodinová plocha pod křivkou časové koncentrace pro plazmatický c-peptid po požití standardizovaného smíšeného jídla ve srovnání mezi léčebnými skupinami na konci segmentu 1 (12 měsíců) a segmentu 2 (24 měsíců)
|
12 a 24 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hlášené nežádoucí příhody
Časové okno: 12 měsíců; 12 až 24 měsíců a 0 až 24 měsíců
|
Všechny hlášené nežádoucí příhody pro léčbu ve srovnání s kontrolní skupinou s placebem během každého léčebného období
|
12 měsíců; 12 až 24 měsíců a 0 až 24 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v počtu potenciálně tolerogenních/regulačních T-buněk, B-buněk a dendritických buněk v cirkulující periferní krevní frakci mononukleárních buněk
Časové okno: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Počty potenciálně tolerogenních/regulačních T-buněk, B-buněk a dendritických buněk ve frakci mononukleárních buněk cirkulující periferní krve hodnocené v 3měsíčních intervalech v průběhu obou léčebných období na základě definovaných buněčných markerů
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v subpopulacích T-buněk
Časové okno: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Subpopulace T-buněk v léčebné skupině iDC ve srovnání se skupinou s placebem hodnocené v 3měsíčních intervalech v průběhu obou segmentů studie
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v subpopulacích B-buněk
Časové okno: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Subpopulace B-buněk v léčebné skupině iDC ve srovnání se skupinou s placebem hodnocené v 3měsíčních intervalech v průběhu obou segmentů studie
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v subpopulacích dendritických buněk
Časové okno: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Subpopulace dendritických buněk ve skupině léčené iDC ve srovnání se skupinou s placebem hodnocené v 3měsíčních intervalech v průběhu obou segmentů studie
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v plazmatické glukóze nalačno
Časové okno: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Koncentrace glukózy v plazmě po celonočním hladovění trvajícím alespoň 8 hodin
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
|
Změna hemoglobinu A1c oproti výchozí hodnotě
Časové okno: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Měření hemoglobinu A1c je dobře zavedeným měřítkem kontroly glukózy odrážející „integrovanou“ glykemickou expozici za posledních 90 až 120 dní
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
|
Změna od výchozí hodnoty v korigované výchozí hodnotě, 2hodinová AUC pro glukózu ve 12 a 24 měsících
Časové okno: 12 a 24 měsíců
|
Korigovaná výchozí hodnota, 2hodinová AUC pro plazmatickou glukózu po požití standardizovaného smíšeného jídla
|
12 a 24 měsíců
|
|
Změna celkové denní dávky inzulínu oproti výchozí hodnotě
Časové okno: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Kumulativní celková denní dávka inzulínu shromážděná jako průměr za 3denní období bezprostředně před příslušnými návštěvami kliniky.
To zahrnuje všechny formy inzulínu používané subjektem
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 a 24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Massimo Trucco, PhD, Institue of Cellular Therapeutics, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, PA
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- DV-0100-101
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .