Autologe immunregulerende dendritiske celler til type 1-diabetesterapi
En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, cross-over-undersøgelse af sikkerheden og effektiviteten af autologe immunregulerende dendritiske celler hos patienter med type 1-diabetes
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et dobbeltblindt, placebokontrolleret krydsstudie designet til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af autologe immunregulerende dendritiske celler (iDC) hos patienter med type 1-diabetes. For at gøre dette vil i alt 24 forsøgspersoner med nylig debut (<100 dage fra diagnosen) type 1-diabetes få cirkulerende dendritiske celler høstet via leukaferese. De høstede dendritiske celler vil derefter blive inkuberet in vitro med antisense DNA-oligonukleotider rettet mod de primære transkripter af klynge af differentieringsantigen 40 (CD40), klynge af differentieringsantigen 80 (CD80) og klynge af differentieringsantigen 86 (CD86). Disse konstruerede dendritiske celler vil derefter blive givet som autologe intradermale injektioner (4 injektioner administreret med 2 ugers mellemrum) i individets peri-umbilical region. Hypotesen er, at de injicerede celler vil generere immunregulerende celler, der undertrykker den autoimmune proces, der er ansvarlig for udviklingen af type 1-diabetes via ødelæggelse af forsøgspersonens pancreas beta-celler.
Ved at anvende et cross-over-design vil alle forsøgspersoner gennemgå leukaferese i starten. Tolv forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt til at modtage celleindsprøjtninger i starten, mens de andre 12 forsøgspersoner vil modtage falske injektioner og tjene som kontroller. Ved udgangen af 12 måneder vil alle forsøgspersoner gå over til den alternative behandling og fortsætte med at blive fulgt i yderligere 12 måneder. (Bemærk: De forsøgspersoner, der er tildelt celleterapien for dette segment, vil modtage injektioner af deres autologe celler høstet og konstrueret på tidspunktet for leukaferesen udført ved undersøgelsens start. De konstruerede celler vil blive opbevaret frosne, indtil de skal bruges til administration. Dette design vil teste, om behandling senere (>1 år efter diagnosen) er lige så effektiv som øjeblikkelig behandling (<100 dage fra diagnosen type 1-diabetes).
Som en ekstra sikkerhedsforanstaltning vil de første 6 randomiserede forsøgspersoner alle være over 18 år. Når den sidste af disse 6 forsøgspersoner gennemfører 3 måneders observation efter påbegyndelse af behandlingen, sænkes alderen for tilmelding til 16 år for de næste 6 forsøgspersoner, medmindre sikkerhedsobservationer tilsiger andet. Når alle forsøgspersoner i denne kohorte er blevet tilmeldt, sænkes alderen for tilmelding til 14 år, medmindre andet anbefales af det uafhængige Data Safety Monitoring Board. Når alle forsøgspersoner i denne kohorte har gennemført observation i 3 måneder, sænkes alderen for tilmelding til 12 år efter godkendelse fra Data Safety Monitoring Board.
Hvis denne terapi lykkes, vil forsøgspersonernes resterende betacellemasse blive bevaret og forhåbentlig udvidet, når den autoimmune proces er bremset eller stoppet. Dette resultat vil blive vurderet indirekte ved hjælp af plasma c-peptidkoncentrationer efter indtagelse af et standardiseret blandet måltid i slutningen af 12 og 24 måneders behandling. Hvis behandlingen er vellykket, bør glukosekontrollen forbedres og kunne påvises via måling af hæmoglobin A1c (mål for langtidskontrol), fastende plasmaglukosekoncentrationer og plasmaglukosekoncentrationerne efter indtagelse af det standardiserede blandede måltid. Derudover bør det samlede daglige insulinbehov falde. Disse mål for glukosekontrol vil blive vurderet ved baseline og derefter efter 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder.
Immunmarkører vil også blive profileret med 3 måneders intervaller for at vurdere potentielle tolerogene virkninger af terapien. Til dette formål vil antallet af potentielt tolerogene/regulatoriske T-celler, B-celler og dendritiske celler i den cirkulerende perifere blodmonocytpopulation blive vurderet. Derudover vil analyse af udvalgte populationer af T-celler, B-celler og dendritiske celler blive udført over hele undersøgelsesperioden i et forsøg på at identificere molekylære signaturer korreleret med den kliniske respons.
Endelig vil, ud over de rutinemæssige sikkerhedslaboratoriemålinger, alle rapporterede bivirkninger blive undersøgt i detaljer for at karakterisere sikkerhedsaspekterne af behandlingen. Gennemgangen af disse sikkerhedsdata vil blive styret af et uafhængigt datasikkerhedsovervågningsudvalg, som mødes mindst halvårligt for at gennemgå de indsamlede data.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Fuldt udført, Institutional Review Board (IRB) godkendt, informeret samtykkeformular
- Nyopstået type 1-diabetes randomiseret inden for 100 dage efter diagnosen
- Positiv for mindst ét ø-celle-autoantistof; GAD, insulin (hvis prøven er inden for 7 dage efter begyndelsen af insulinbehandlingen), ø-antistof 2 (IA-2), zinktransportør 8-antistof (ZnT8) og/eller ø-celleantistof (ICA)
- Maksimal plasma c-peptidkoncentration >0,2 pmol/ml efter indtagelse af et standardiseret blandet måltid
- Serologiske tegn på tidligere infektion med Epstein-Barr-virus (EBV).
- Immunreaktivitet over for alloantigener i blandet leukocytkultur og reaktivitet over for virale antigener (CEF Pool Assay) in vitro
- Tilstrækkelig perifer venøs adgang til leukaferese
- Kvindelige deltagere med den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsesdeltagelsen. Pålidelige og effektive former for prævention omfatter: ægte abstinens, intrauterin enhed (IUD), hormonbaseret prævention, dobbeltbarriere prævention (kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal hætte) + spermicid eller kirurgisk sterilisation (vasektomi for mandlig partner, tubal ligering eller hysterektomi).
- Seksuelt aktive mandlige deltagere skal acceptere at bruge kondom under samleje
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese med tilmelding til et klinisk forsøg med lægemidler eller biologisk terapi inden for de seneste 12 måneder, der påvirker immunsystemet
- Tidligere eller nuværende behandling, der vides at forårsage en betydelig, vedvarende ændring i forløbet af type 1-diabetes eller immunstatus
- Bevis på aktiv infektion ved screening (f.eks. "almindelig forkølelse", influenza, hepatitis, tuberkulose, EBV, cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), HIV, skoldkopper, klamydia, tegn på alvorlig svampeinfektion) eller laboratorieundersøgelser, der stemmer overens med aktive mikrobielle, virale eller svampe infektion (mindre kutan svampeinfektion er ikke en udelukkelse)
- Leukopeni (<3.000 leukocytter/mikroliter, neutropeni (<1.500 neutrofiler/mikroliter), lymfopeni (<800 lymfocytter/mikroliter) eller trombocytopeni (<125.000 blodplader/mikroliter)
- Positiv screening for HIV, tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C, herpes simplex virus 1 (HSV1) eller herpes simplex virus 2 (HSV2) infektion
- Vaccination med et hvilket som helst levende vaccineprodukt inden for 3 måneder forud for den første cyklus med administration af forsøgsmiddel
- Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller uvillige til at udskyde graviditeten i undersøgelsesperioden
- Hunner, der ammer ved screening
- Anamnese med betydelig hjertesygdom (f.eks. myokardieinfarkt, koronararteriesygdom, angina pectoris, arytmi, ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt, strukturelle defekter)
- Leversygdom med alanintransaminase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >3 gange den øvre grænse for normalen
- Nedsat nyrefunktion med en serumkreatininkoncentration > 1,5.
- Enhver anden signifikant immunsygdom, herunder, men ikke begrænset til, leddegigt, systemisk lupus erythematous, multipel sklerose, vitiligo, ankyloserende spondylitis og cøliaki. (Thyroiditis behandlet med en stabil dosis af thyreoideasubstitutionsterapi er tilladt.)
- Enhver tilstand, der forstyrrer nøjagtig måling af glykeret hæmoglobin (hæmoglobin A1C)
- Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere kontinuerlig undersøgelsesdeltagelse eller forvirre undersøgelsesresultater
- Eventuelle planlagte vaccinationer planlagt før afslutningen af studiedeltagelsen
- Kronisk behandling med systemiske kortikosteroider (topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt)
- Nuværende brug af andre diabetesmedicin end insulin
Forventet behov for nogen af følgende behandlinger i løbet af den 24-måneders undersøgelsesperiode:
- Strålebehandling
- Onkologisk kemoterapi
- Kortikosteroider undtagen meget korte kurser (≤ 2 uger)
- Midler, der bruges til at behandle opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD)
- Enhver protein-, partikel- eller cellevaccine-immunmodulationsterapi
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Immunregulerende dendritiske celler (iDC)
Biologisk intervention bestående af autologe dendritiske celler behandlet in vitro for at konvertere til aktive immunregulerende dendritiske celler.
|
Autologe dendritiske celler høstet ved leukaferese og konstrueret ex vivo via inkubation med antisense DNA-oligonukleotider rettet mod de primære transkripter af CD40, CD80 og CD86.
Det ex vivo-konstruerede produkt administreres derefter via blindet intradermal injektion i peri-umbilical-regionen af maven givet som 4 separate injektioner med 2-ugers intervaller (~10 millioner celler/injektion).
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: Placebo kontrol
Saltvandsinjektioner indgivet blindt for forsøgspersonen og alle undersøgelsespersonale undtagen forskningsfarmaceuter, som ikke er involveret i undersøgelsens gennemførelse
|
Blindede intradermale injektioner i det periumbiske område af maven givet som 4 separate injektioner med 2-ugers intervaller
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring fra baseline i det gennemsnitlige 2-timers område under kurven (AUC) for plasma c-peptid efter 12 og 24 måneder
Tidsramme: 12 og 24 måneder
|
Gennemsnitligt 2-timers areal under tidskoncentrationskurven for plasma c-peptid efter indtagelse af et standardiseret blandet måltid sammenlignet på tværs af behandlingsgrupper i slutningen af segment 1 (12 måneder) og segment 2 (24 måneder)
|
12 og 24 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Rapporterede uønskede hændelser
Tidsramme: 12 måneder; 12 til 24 måneder og 0 til 24 måneder
|
Alle rapporterede bivirkninger for behandling sammenlignet med placebokontrolgruppe i hver behandlingsperiode
|
12 måneder; 12 til 24 måneder og 0 til 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i antallet af potentielt tolerogene/regulatoriske T-celler, B-celler og dendritiske celler i den cirkulerende mononukleære cellefraktion af perifert blod
Tidsramme: 3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
Antallet af potentielt tolerogene/regulatoriske T-celler, B-celler og dendritiske celler i cirkulerende mononukleære blodceller fra perifert blod vurderet med 3 måneders intervaller i løbet af begge behandlingsperioder baseret på definerede cellemarkører
|
3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i sub-populationer af T-celler
Tidsramme: 3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
Underpopulationer af T-celler i iDC-behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen vurderet med 3 måneders intervaller i løbet af begge dele af forsøget
|
3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i sub-populationer af B-celler
Tidsramme: 3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
Underpopulationer af B-celler i iDC-behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen vurderet med 3 måneders intervaller i løbet af begge dele af forsøget
|
3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i subpopulationer af dendritiske celler
Tidsramme: 3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
Underpopulationer af dendritiske celler i iDC-behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen vurderet med 3 måneders intervaller i løbet af begge dele af forsøget
|
3,6,9,12,15,18,21 og 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i fastende plasmaglukose
Tidsramme: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder
|
Plasmaglukosekoncentration efter faste natten over af mindst 8 timers varighed
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i hæmoglobin A1c
Tidsramme: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder
|
Måling af hæmoglobin A1c er det veletablerede mål for glukosekontrol, der afspejler den "integrerede" glykæmiske eksponering over de seneste 90 til 120 dage
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i baseline korrigeret, 2-timers AUC for glukose ved 12 og 24 måneder
Tidsramme: 12 og 24 måneder
|
Baseline korrigeret, 2-timers AUC for plasmaglukose efter indtagelse af et standardiseret blandet måltid
|
12 og 24 måneder
|
|
Ændring fra baseline i total daglig insulindosis
Tidsramme: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder
|
Den kumulative samlede daglige insulindosis opsamlet som gennemsnittet for 3-dages perioden umiddelbart forud for de respektive klinikbesøg.
Dette omfatter alle former for insulin, der anvendes af forsøgspersonen
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 og 24 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studiestol: Massimo Trucco, PhD, Institue of Cellular Therapeutics, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, PA
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- DV-0100-101
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .