Autologe immunoregulerende dendritische cellen voor type 1 diabetestherapie

Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde kruisstudie die is opgezet om de veiligheid en werkzaamheid van autologe immunoregulerende dendritische cellen (iDC) bij patiënten met diabetes type 1 te evalueren. Om dit te doen, zullen bij in totaal 24 proefpersonen met recent ontstane (<100 dagen na diagnose) diabetes type 1 circulerende dendritische cellen worden geoogst via leukaferese. De geoogste dendritische cellen zullen vervolgens in vitro worden geïncubeerd met antisense DNA-oligonucleotiden gericht op de primaire transcripten van cluster van differentiatieantigeen 40 (CD40), cluster van differentiatieantigeen 80 (CD80) en cluster van differentiatieantigeen 86 (CD86). Deze gemanipuleerde dendritische cellen zullen vervolgens worden toegediend als autologe intradermale injecties (4 injecties toegediend met tussenpozen van 2 weken) in de peri-umbilicale regio van de patiënt. De hypothese is dat de geïnjecteerde cellen immunoregulerende cellen zullen genereren die het auto-immuunproces onderdrukken dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van diabetes type 1 door vernietiging van de pancreas-bètacellen van de proefpersoon.

Door gebruik te maken van een gekruist ontwerp, zullen alle proefpersonen in het begin leukaferese ondergaan. Twaalf proefpersonen zullen willekeurig worden toegewezen om in het begin celinjecties te krijgen, terwijl de andere 12 proefpersonen schijninjecties zullen krijgen en dienen als controles. Aan het einde van 12 maanden zullen alle proefpersonen overstappen op de alternatieve behandeling en gedurende nog eens 12 maanden worden gevolgd. (Opmerking: de proefpersonen die zijn toegewezen om de celtherapie voor dit segment te ontvangen, zullen injecties krijgen van hun autologe cellen die zijn geoogst en gemanipuleerd op het moment van de leukaferese die werd uitgevoerd bij aanvang van de studie. De gemanipuleerde cellen worden ingevroren bewaard totdat ze nodig zijn voor toediening. Dit ontwerp zal testen of behandeling later (> 1 jaar na diagnose) even effectief is als onmiddellijke behandeling (< 100 dagen na de diagnose diabetes type 1).

Als extra veiligheidsmaatregel zullen de eerste 6 gerandomiseerde proefpersonen allemaal ouder zijn dan 18 jaar. Wanneer de laatste van deze 6 proefpersonen 3 maanden observatie voltooit na de start van de therapie, wordt de leeftijd voor inschrijving verlaagd tot 16 jaar voor de volgende 6 proefpersonen, tenzij veiligheidswaarnemingen anders voorschrijven. Wanneer alle proefpersonen in dit cohort zijn ingeschreven, wordt de leeftijd voor inschrijving verlaagd naar 14 jaar, tenzij anders geadviseerd door de onafhankelijke Data Safety Monitoring Board. Wanneer alle proefpersonen in dit cohort 3 maanden hebben geobserveerd, wordt de leeftijd voor inschrijving verlaagd naar 12 jaar na goedkeuring door de Data Safety Monitoring Board.

Als deze therapie succesvol is, zal de resterende bètacelmassa van de proefpersonen behouden blijven en hopelijk worden uitgebreid zodra het auto-immuunproces wordt vertraagd of gestopt. Dit resultaat zal indirect worden beoordeeld met behulp van plasma-c-peptideconcentraties na inname van een gestandaardiseerde gemengde maaltijd aan het einde van 12 en 24 maanden therapie. Als de behandeling succesvol is, zou de glucoseregulatie moeten verbeteren en detecteerbaar zijn via meting van hemoglobine A1c (maatstaf voor langdurige controle), nuchtere plasmaglucoseconcentraties en de plasmaglucoseconcentraties na inname van de gestandaardiseerde gemengde maaltijd. Bovendien zou de totale dagelijkse insulinebehoefte moeten afnemen. Deze metingen van glucoseregulatie zullen worden beoordeeld bij aanvang en vervolgens na 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 en 24 maanden.

Immuunmarkers zullen ook worden geprofileerd met tussenpozen van 3 maanden om mogelijke tolerogene effecten van de therapie te beoordelen. Hiertoe zullen aantallen potentieel tolerogene/regulerende T-cellen, B-cellen en dendritische cellen in de circulerende perifere bloedmonocytenpopulatie worden bepaald. Bovendien zal gedurende de gehele studieperiode een analyse van geselecteerde populaties van T-cellen, B-cellen en dendritische cellen worden uitgevoerd in een poging om moleculaire kenmerken te identificeren die verband houden met de klinische respons.

Ten slotte zullen, naast de routinematige veiligheidslaboratoriummetingen, alle gemelde bijwerkingen in detail worden onderzocht om de veiligheidsaspecten van de therapie te karakteriseren. De beoordeling van deze veiligheidsgegevens zal worden begeleid door een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board die ten minste halfjaarlijks bijeenkomt om de verzamelde gegevens te beoordelen.