Células dendríticas imunorreguladoras autólogas para terapia de diabetes tipo 1

Este é um estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo, projetado para avaliar a segurança e eficácia de células dendríticas imunorreguladoras autólogas (iDC) em pacientes com diabetes tipo 1. Para fazer isso, um total de 24 indivíduos com diabetes tipo 1 de início recente (<100 dias a partir do diagnóstico) terá células dendríticas circulantes coletadas por meio de leucaférese. As células dendríticas colhidas serão então incubadas in vitro com oligonucleotídeos de DNA antisense direcionados aos transcritos primários do agrupamento de antígeno de diferenciação 40 (CD40), agrupamento de antígeno de diferenciação 80 (CD80) e agrupamento de antígeno de diferenciação 86 (CD86). Essas células dendríticas modificadas serão então administradas como injeções intradérmicas autólogas (4 injeções administradas em intervalos de 2 semanas) na região periumbilical do indivíduo. A hipótese é que as células injetadas irão gerar células imunorreguladoras que suprimem o processo autoimune responsável pelo desenvolvimento do diabetes tipo 1 por meio da destruição das células beta pancreáticas do sujeito.

Empregando um design cruzado, todos os indivíduos serão submetidos a leucaférese no início. Doze indivíduos serão designados aleatoriamente para receber injeções de células no início, enquanto os outros 12 receberão injeções simuladas e servirão como controles. Ao final de 12 meses, todos os indivíduos passarão para o tratamento alternativo e continuarão a ser acompanhados por mais 12 meses. (Observação: os indivíduos designados para receber a terapia celular para este segmento receberão injeções de suas células autólogas colhidas e modificadas no momento da leucaférese realizada na entrada do estudo. As células modificadas serão armazenadas congeladas até serem necessárias para administração. Este projeto testará se o tratamento posterior (>1 ano após o diagnóstico) é tão eficaz quanto o tratamento imediato (<100 dias a partir do diagnóstico de diabetes tipo 1).

Como medida de segurança adicional, os primeiros 6 indivíduos randomizados terão mais de 18 anos. Quando o último desses 6 indivíduos completar 3 meses de observação após o início da terapia, a idade de inscrição será reduzida para 16 anos para os próximos 6 indivíduos, a menos que as observações de segurança indiquem o contrário. Quando todos os participantes desta coorte forem inscritos, a idade para inscrição será reduzida para 14 anos, a menos que seja aconselhado de outra forma pelo Conselho independente de monitoramento de segurança de dados. Quando todos os indivíduos nesta coorte concluírem a observação por 3 meses, a idade de inscrição será reduzida para 12 anos após a liberação do Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados.

Se esta terapia for bem-sucedida, a massa restante de células beta dos indivíduos será preservada e, com sorte, expandida quando o processo autoimune for retardado ou interrompido. Este resultado será avaliado indiretamente usando as concentrações plasmáticas de peptídeo c após a ingestão de uma refeição mista padronizada no final de 12 e 24 meses de terapia. Se o tratamento for bem-sucedido, o controle da glicose deve melhorar e ser detectável por meio da medição da hemoglobina A1c (medida do controle de longo prazo), das concentrações de glicose plasmática em jejum e das concentrações plasmáticas de glicose após a ingestão da refeição mista padronizada. Além disso, as necessidades diárias totais de insulina devem diminuir. Essas medidas de controle da glicose serão avaliadas no início e depois aos 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24 meses.

Os marcadores imunológicos também serão perfilados em intervalos de 3 meses para avaliar os potenciais efeitos tolerogênicos da terapia. Para este fim, será avaliado o número de células T potencialmente tolerogênicas/reguladoras, células B e células dendríticas na população circulante de monócitos do sangue periférico. Além disso, a análise de populações selecionadas de células T, células B e células dendríticas será realizada durante todo o período do estudo, na tentativa de identificar assinaturas moleculares correlacionadas com a resposta clínica.

Finalmente, além das medições laboratoriais de segurança de rotina, todos os eventos adversos relatados serão examinados detalhadamente para caracterizar os aspectos de segurança da terapia. A revisão desses dados de segurança será orientada por um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados independente, que se reunirá pelo menos semestralmente para revisar os dados acumulados.