Autologe immunregulatorische dendritische Zellen für die Typ-1-Diabetes-Therapie

Dies ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Kreuzstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von autologen immunregulatorischen dendritischen Zellen (iDC) bei Patienten mit Typ-1-Diabetes. Dazu werden bei insgesamt 24 Probanden mit kürzlich aufgetretenem Typ-1-Diabetes (< 100 Tage nach der Diagnose) zirkulierende dendritische Zellen mittels Leukapherese entnommen. Die geernteten dendritischen Zellen werden dann in vitro mit Antisense-DNA-Oligonukleotiden inkubiert, die auf die primären Transkripte von Cluster of Differentiation Antigen 40 (CD40), Cluster of Differentiation Antigen 80 (CD80) und Cluster of Differentiation Antigen 86 (CD86) abzielen. Diese manipulierten dendritischen Zellen werden dann als autologe intradermale Injektionen (4 Injektionen in 2-Wochen-Intervallen) in die peri-umbilikale Region des Patienten verabreicht. Die Hypothese ist, dass die injizierten Zellen immunregulatorische Zellen erzeugen, die den Autoimmunprozess unterdrücken, der für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes verantwortlich ist, indem sie die Betazellen der Bauchspeicheldrüse des Patienten zerstören.

Unter Verwendung eines Cross-Over-Designs werden alle Probanden zu Beginn einer Leukapherese unterzogen. Zwölf Probanden werden zu Beginn zufällig Zellinjektionen zugeteilt, während die anderen 12 Probanden Scheininjektionen erhalten und als Kontrollen dienen. Am Ende der 12 Monate werden alle Probanden auf die alternative Behandlung umgestellt und für weitere 12 Monate weiterbeobachtet. (Hinweis: Die Probanden, denen die Zelltherapie für dieses Segment zugewiesen wurde, erhalten Injektionen ihrer autologen Zellen, die zum Zeitpunkt der bei Studieneintritt durchgeführten Leukapherese geerntet und bearbeitet wurden. Die gentechnisch veränderten Zellen werden eingefroren gelagert, bis sie für die Verabreichung benötigt werden. Mit diesem Design wird getestet, ob eine spätere Behandlung (> 1 Jahr nach der Diagnose) genauso wirksam ist wie eine sofortige Behandlung (< 100 Tage nach der Diagnose von Typ-1-Diabetes).

Als zusätzliche Sicherheitsmaßnahme sind die ersten 6 randomisierten Probanden alle über 18 Jahre alt. Wenn der letzte dieser 6 Probanden die 3-monatige Beobachtung nach Beginn der Therapie abgeschlossen hat, wird das Aufnahmealter für die nächsten 6 Probanden auf 16 Jahre herabgesetzt, es sei denn, Sicherheitsbeobachtungen schreiben etwas anderes vor. Wenn alle Probanden in dieser Kohorte eingeschrieben sind, wird das Alter für die Einschreibung auf 14 Jahre gesenkt, sofern vom unabhängigen Data Safety Monitoring Board nichts anderes empfohlen wird. Wenn alle Probanden in dieser Kohorte die Beobachtung für 3 Monate abgeschlossen haben, wird das Alter für die Einschreibung nach Genehmigung durch das Data Safety Monitoring Board auf 12 Jahre gesenkt.

Wenn diese Therapie erfolgreich ist, wird die verbleibende Betazellmasse der Probanden erhalten und hoffentlich erweitert, sobald der Autoimmunprozess verlangsamt oder gestoppt wird. Dieses Ergebnis wird indirekt anhand der Plasma-C-Peptid-Konzentrationen nach Einnahme einer standardisierten gemischten Mahlzeit am Ende der 12- und 24-monatigen Therapie bewertet. Bei erfolgreicher Behandlung sollte sich die Glukosekontrolle verbessern und über die Messung von Hämoglobin A1c (Maß für die Langzeitkontrolle), der Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration und der Plasmaglukosekonzentration nach Einnahme der standardisierten Mischmahlzeit nachweisbar sein. Außerdem sollte der tägliche Gesamtinsulinbedarf sinken. Diese Maßnahmen zur Glukosekontrolle werden zu Studienbeginn und dann nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 und 24 Monaten bewertet.

Immunmarker werden auch in 3-Monats-Intervallen profiliert, um mögliche tolerogene Wirkungen der Therapie zu bewerten. Zu diesem Zweck wird die Anzahl potenziell tolerogener/regulatorischer T-Zellen, B-Zellen und dendritischer Zellen in der zirkulierenden Monozytenpopulation des peripheren Blutes bewertet. Darüber hinaus wird während des gesamten Studienzeitraums eine Analyse ausgewählter Populationen von T-Zellen, B-Zellen und dendritischen Zellen durchgeführt, um zu versuchen, molekulare Signaturen zu identifizieren, die mit dem klinischen Ansprechen korrelieren.

Schließlich werden zusätzlich zu den routinemäßigen Sicherheitslabormessungen alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse im Detail untersucht, um die Sicherheitsaspekte der Therapie zu charakterisieren. Die Überprüfung dieser Sicherheitsdaten wird von einem unabhängigen Data Safety Monitoring Board geleitet, das mindestens halbjährlich zusammentritt, um die gesammelten Daten zu überprüfen.