Células dendríticas inmunorreguladoras autólogas para el tratamiento de la diabetes tipo 1

Este es un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de las células dendríticas inmunorreguladoras autólogas (iDC) en pacientes con diabetes tipo 1. Para hacer esto, se recolectarán células dendríticas circulantes mediante leucaféresis a un total de 24 sujetos con inicio reciente (<100 días desde el diagnóstico) de diabetes tipo 1. Las células dendríticas cosechadas luego se incubarán in vitro con oligonucleótidos de ADN antisentido dirigidos a las transcripciones primarias del grupo de antígeno de diferenciación 40 (CD40), grupo de antígeno de diferenciación 80 (CD80) y grupo de antígeno de diferenciación 86 (CD86). Estas células dendríticas manipuladas se administrarán luego como inyecciones intradérmicas autólogas (4 inyecciones administradas a intervalos de 2 semanas) en la región periumbilical del sujeto. La hipótesis es que las células inyectadas generarán células inmunorreguladoras que suprimen el proceso autoinmune responsable del desarrollo de la diabetes tipo 1 a través de la destrucción de las células beta pancreáticas del sujeto.

Empleando un diseño cruzado, todos los sujetos se someterán a leucoféresis desde el principio. Doce sujetos serán asignados al azar para recibir inyecciones de células al principio, mientras que los otros 12 sujetos recibirán inyecciones simuladas y servirán como controles. Al final de los 12 meses, todos los sujetos pasarán al tratamiento alternativo y continuarán en seguimiento durante 12 meses adicionales. (Nota: los sujetos asignados para recibir la terapia celular para este segmento recibirán inyecciones de sus células autólogas recolectadas y diseñadas en el momento de la leucoféresis realizada al ingresar al estudio. Las células modificadas se almacenarán congeladas hasta que se necesiten para la administración. Este diseño probará si el tratamiento posterior (>1 año después del diagnóstico) es tan efectivo como el tratamiento inmediato (<100 días desde el diagnóstico de diabetes tipo 1).

Como medida de seguridad adicional, los primeros 6 sujetos aleatorizados serán todos mayores de 18 años. Cuando el último de estos 6 sujetos complete 3 meses de observación después del inicio de la terapia, la edad de inscripción se reducirá a 16 años para los siguientes 6 sujetos, a menos que las observaciones de seguridad indiquen lo contrario. Cuando se hayan inscrito todos los sujetos de esta cohorte, la edad de inscripción se reducirá a 14 años, a menos que la Junta de Supervisión de Seguridad de Datos indique lo contrario. Cuando todos los sujetos de esta cohorte hayan completado la observación durante 3 meses, la edad de inscripción se reducirá a 12 años después de la aprobación de la Junta de Supervisión de Seguridad de Datos.

Si esta terapia tiene éxito, la masa de células beta restante de los sujetos se preservará y, con suerte, se expandirá una vez que el proceso autoinmune se desacelere o se detenga. Este resultado se evaluará indirectamente usando las concentraciones de péptido C en plasma luego de la ingestión de una comida mixta estandarizada al final de los 12 y 24 meses de terapia. Si el tratamiento tiene éxito, el control de la glucosa debería mejorar y ser detectable mediante la medición de la hemoglobina A1c (medida de control a largo plazo), las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas y las concentraciones de glucosa en plasma después de la ingestión de la comida mixta estandarizada. Además, los requerimientos diarios totales de insulina deberían disminuir. Estas medidas de control de la glucosa se evaluarán al inicio y luego a los 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 meses.

Los marcadores inmunológicos también se perfilarán a intervalos de 3 meses para evaluar los posibles efectos tolerogénicos de la terapia. Con este fin, se evaluará el número de células T, células B y células dendríticas potencialmente tolerogénicas/reguladoras en la población de monocitos de sangre periférica circulante. Además, se realizarán análisis de poblaciones seleccionadas de células T, células B y células dendríticas durante todo el período de estudio en un intento de identificar firmas moleculares correlacionadas con la respuesta clínica.

Finalmente, además de las mediciones de laboratorio de seguridad de rutina, todos los eventos adversos informados se examinarán en detalle para caracterizar los aspectos de seguridad de la terapia. La revisión de estos datos de seguridad estará guiada por una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos independiente que se reunirá al menos dos veces al año para revisar los datos acumulados.