Autologiset immunosäätelevät dendriittisolut tyypin 1 diabeteksen hoitoon
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, ristikkäinen tutkimus autologisten immunosäätelydendriittisolujen turvallisuudesta ja tehokkuudesta potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu ristitutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida autologisten immunosäätelydendriittisolujen (iDC) turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes. Tätä varten yhteensä 24 potilaalla, joilla on äskettäin alkanut (< 100 päivää diagnoosista) tyypin 1 diabetes, kerätään kiertäviä dendriittisoluja leukafereesin avulla. Kerättyjä dendriittisoluja inkuboidaan sitten in vitro antisense-DNA-oligonukleotidien kanssa, jotka kohdistuvat erilaistumisantigeeniklusterin 40 (CD40), erilaistumisantigeeniklusterin 80 (CD80) ja erilaistumisantigeenin 86 (CD86) klusterin primaarisiin transkripteihin. Näitä muokattuja dendriittisoluja annetaan sitten autologisina intradermaalisina injektiona (4 injektiota 2 viikon välein) potilaan napaa ympäröivälle alueelle. Oletuksena on, että injektoidut solut tuottavat immunosäätelysoluja, jotka tukahduttavat tyypin 1 diabeteksen kehittymisestä vastaavaa autoimmuuniprosessia tuhoamalla potilaan haiman beetasoluja.
Cross-over-mallia käyttämällä kaikille koehenkilöille tehdään leukafereesi alussa. Kaksitoista koehenkilöä määrätään satunnaisesti saamaan soluinjektiot alussa, kun taas muut 12 potilasta saavat valeinjektioita ja toimivat kontrolleina. 12 kuukauden kuluttua kaikki koehenkilöt siirtyvät vaihtoehtoiseen hoitoon ja heitä jatketaan vielä 12 kuukauden ajan. (Huomaa: Koehenkilöt, jotka on määrätty saamaan soluterapiaa tälle segmentille, saavat injektiot autologisista soluistaan, jotka on kerätty ja muokattu leukafereesin aikana tutkimukseen tullessa. Muokatut solut säilytetään pakastettuina, kunnes niitä tarvitaan antoa varten. Tämä suunnittelu testaa, onko hoito myöhemmin (> 1 vuosi diagnoosin jälkeen) yhtä tehokas kuin välitön hoito (< 100 päivää tyypin 1 diabeteksen diagnoosista).
Lisäturvatoimenpiteenä ensimmäiset 6 satunnaistettua henkilöä ovat kaikki yli 18-vuotiaita. Kun viimeinen näistä kuudesta koehenkilöstä on suorittanut kolmen kuukauden tarkkailun hoidon aloittamisen jälkeen, seuraavien kuuden koehenkilön ikäraja lasketaan 16 vuoteen, elleivät turvallisuushavainnot toisin määrää. Kun kaikki tämän kohortin koehenkilöt on otettu mukaan, ilmoittautumisikä lasketaan 14 vuoteen, ellei riippumaton tietosuojavalvontalautakunta toisin neuvo. Kun kaikki tämän kohortin koehenkilöt ovat suorittaneet tarkkailua 3 kuukauden ajan, ilmoittautumisikä lasketaan 12 vuoteen tietoturvallisuuden valvontalautakunnan hyväksynnän jälkeen.
Jos tämä hoito onnistuu, koehenkilöiden jäljellä oleva beetasolumassa säilyy ja toivottavasti laajenee, kun autoimmuuniprosessi hidastuu tai pysähtyy. Tämä tulos arvioidaan epäsuorasti käyttämällä plasman c-peptidipitoisuuksia standardoidun seka-aterian nauttimisen jälkeen 12 ja 24 kuukauden hoidon lopussa. Jos hoito onnistuu, glukoositasapainon pitäisi parantua ja olla havaittavissa mittaamalla hemoglobiini A1c (pitkäaikaisen kontrollin mitta), plasman paastoglukoosipitoisuudet ja plasman glukoosipitoisuudet standardoidun seka-aterian nauttimisen jälkeen. Lisäksi päivittäisen insuliinin kokonaistarpeen pitäisi pienentyä. Nämä glukoosinhallintatoimenpiteet arvioidaan lähtötilanteessa ja sitten 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ja 24 kuukauden kuluttua.
Immuunimarkkerit profiloidaan myös 3 kuukauden välein hoidon mahdollisten tolerogeenisten vaikutusten arvioimiseksi. Tätä tarkoitusta varten arvioidaan mahdollisesti tolerogeenisten/säätely-T-solujen, B-solujen ja dendriittisolujen lukumäärä kiertävässä perifeerisen veren monosyyttipopulaatiossa. Lisäksi T-solujen, B-solujen ja dendriittisolujen valittujen populaatioiden analyysi suoritetaan koko tutkimusjakson ajan, jotta yritettäisiin tunnistaa kliinisen vasteen kanssa korreloivat molekyyliset allekirjoitukset.
Lopuksi rutiininomaisten turvallisuuslaboratoriomittausten lisäksi kaikki raportoidut haittatapahtumat tutkitaan yksityiskohtaisesti hoidon turvallisuusnäkökohtien luonnehtimiseksi. Näiden turvallisuustietojen tarkastelua ohjaa riippumaton tietoturvallisuusvalvontalautakunta, joka kokoontuu vähintään puolivuosittain tarkastelemaan kertyneitä tietoja.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Täysin täytetty, Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoinen suostumuslomake
- Uusi tyypin 1 diabetes satunnaistettiin 100 päivän sisällä diagnoosista
- Positiivinen vähintään yhdelle saarekesolun autovasta-aineelle; GAD, insuliini (jos näyte 7 päivän sisällä insuliinihoidon aloittamisesta), saarekevasta-aine 2 (IA-2), sinkin kuljettaja 8 -vasta-aine (ZnT8) ja/tai saarekesoluvasta-aine (ICA)
- Plasman c-peptidin huippupitoisuus > 0,2 pmol/ml standardoidun seka-aterian nauttimisen jälkeen
- Serologiset todisteet aiemmasta Epstein-Barr-virusinfektiosta (EBV).
- Immunoreaktiivisuus alloantigeeneille sekaleukosyyttiviljelmässä ja reaktiivisuus virusantigeeneille (CEF Pool Assay) in vitro
- Riittävä perifeerinen laskimopääsy leukafereesiin
- Naispuolisten osallistujien, jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön tutkimukseen osallistumisen aikana. Luotettavia ja tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: todellinen raittius, kohdunsisäinen IUD, hormonipohjainen ehkäisy, kaksoisesteehkäisy (kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan korkki) + spermisidi tai kirurginen sterilointi (vasektomia mieskumppanille, munanjohtimen ligaation tai kohdun poisto).
- Seksuaalisesti aktiivisten miespuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään kondomia yhdynnän aikana
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi ilmoittautuminen lääkkeeseen tai biologiseen terapiaan liittyvään kliiniseen tutkimukseen viimeisten 12 kuukauden aikana, mikä vaikuttaa immuunijärjestelmään
- Aikaisempi tai nykyinen hoito, jonka tiedetään aiheuttavan merkittävän, jatkuvan muutoksen tyypin 1 diabeteksen kulussa tai immuunitilassa
- Todisteet aktiivisesta infektiosta seulonnassa (esim. "tavallinen flunssa", influenssa, hepatiitti, tuberkuloosi, EBV, sytomegalovirus (CMV), herpes simplex -virus (HSV), HIV, vesirokko, klamydia, todisteet vakavasta sieni-infektiosta) tai seulontalaboratoriotodistus, joka vastaa aktiivista mikrobi-, virus- tai sieni-infektiota infektio (pieni ihosieni-infektio ei ole poissulkeminen)
- Leukopenia (<3000 leukosyyttiä/mikrolitra, neutropenia (<1500 neutrofiiliä/mikrolitra), lymfopenia (<800 lymfosyyttiä/mikrolitra) tai trombosytopenia (<125000 verihiutaletta/mikrolitra)
- Positiivinen seulonta HIV, tuberkuloosi, hepatiitti B, hepatiitti C, herpes simplex virus 1 (HSV1) tai herpes simplex virus 2 (HSV2) infektio
- Rokotus millä tahansa elävällä rokotetuotteella 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimusaineen antosykliä
- Naishenkilöt, jotka ovat raskaana tai eivät halua lykätä raskautta tutkimusjakson ajaksi
- Naaraat imettävät seulonnassa
- Aiempi merkittävä sydänsairaus (esim. sydäninfarkti, sepelvaltimotauti, angina pectoris, rytmihäiriöt, hallitsematon verenpainetauti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, rakenteelliset viat)
- Maksasairaus, jossa alaniinitransaminaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) on > 3 kertaa normaalin yläraja
- Munuaisten vajaatoiminta, kun seerumin kreatiniinipitoisuus on > 1,5.
- Mikä tahansa muu merkittävä immuunihäiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, nivelreuma, systeeminen lupus erythematous, multippeliskleroosi, vitiligo, selkärankareuma ja keliakia. (Tyreoidiitti, jota hoidetaan vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushoitoa, on sallittu.)
- Mikä tahansa tila, joka häiritsee glykoituneen hemoglobiinin (hemoglobiini A1C) tarkkaa mittausta
- Mikä tahansa ehto, joka tutkijan mielestä voi vaarantaa jatkuvan tutkimukseen osallistumisen tai hämmentää tutkimustuloksia
- Kaikki suunnitellut rokotukset, jotka on suunniteltu ennen tutkimukseen osallistumisen päättymistä
- Krooninen hoito systeemisillä kortikosteroideilla (paikalliset tai inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja)
- Muiden diabeteslääkkeiden kuin insuliinin nykyinen käyttö
Arvioitu tarve jollekin seuraavista hoidoista 24 kuukauden tutkimusjakson aikana:
- Sädehoito
- Onkologinen kemoterapia
- Kortikosteroidit paitsi erittäin lyhyitä kursseja (≤ 2 viikkoa)
- Aineet, joita käytetään tarkkaavaisuus- ja hyperaktiivisuushäiriön (ADHD) hoitoon
- Mikä tahansa proteiini-, hiukkas- tai solurokote immunomodulaatiohoito
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Immunosäätelevät dendriittisolut (iDC)
Biologinen interventio, joka koostuu autologisista dendriittisoluista, joita on käsitelty in vitro muuntamiseksi aktiivisiksi immunosäätelydendriittisoluiksi.
|
Autologiset dendriittisolut, jotka on kerätty leukafereesillä ja muokattu ex vivo inkuboimalla antisense-DNA-oligonukleotidien kanssa, jotka kohdistuvat CD40:n, CD80:n ja CD86:n primaarisiin transkripteihin.
Ex vivo -muokattu tuote annetaan sitten sokkoutetulla intradermaalisella injektiolla vatsan navan ympärille annettuna neljänä erillisenä injektiona 2 viikon välein (~10 miljoonaa solua/injektio).
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Placebo Control
Suolaliuosruiskeet annettiin sokeutena koehenkilölle ja koko tutkimushenkilöstölle lukuun ottamatta tutkijaapteekkia, joka ei ole mukana tutkimuksen suorittamisessa
|
Sokkoutuneet ihonsisäiset injektiot vatsan navan ympärille annettuna 4 erillisenä injektiona 2 viikon välein
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötasosta plasman c-peptidin keskimääräisessä 2 tunnin käyrän alla (AUC) 12 ja 24 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 12 ja 24 kuukautta
|
Keskimääräinen 2 tunnin pinta-ala plasman c-peptidin aika-pitoisuuskäyrän alla standardoidun seka-aterian nauttimisen jälkeen verrattuna hoitoryhmiin segmentin 1 (12 kuukautta) ja segmentin 2 (24 kuukautta) lopussa
|
12 ja 24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Raportoidut haittatapahtumat
Aikaikkuna: 12 kuukautta; 12-24 kuukautta ja 0-24 kuukautta
|
Kaikki raportoidut hoidon haittatapahtumat verrattuna lumelääkekontrolliryhmään kunkin hoitojakson aikana
|
12 kuukautta; 12-24 kuukautta ja 0-24 kuukautta
|
|
Muutos lähtötasosta potentiaalisesti tolerogeenisten/säätely-T-solujen, B-solujen ja dendriittisolujen lukumäärässä kiertävän perifeerisen veren mononukleaarisolufraktiossa
Aikaikkuna: 3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
Mahdollisesti tolerogeenisten/säätely-T-solujen, B-solujen ja dendriittisolujen määrät kiertävän perifeerisen veren mononukleaarisolufraktiossa, jotka on arvioitu 3 kuukauden välein molempien hoitojaksojen aikana määriteltyjen solumarkkerien perusteella
|
3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
|
Muutos lähtötasosta T-solujen alapopulaatioissa
Aikaikkuna: 3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
T-solujen alapopulaatiot iDC-hoitoryhmässä plaseboryhmään verrattuna arvioituna 3 kuukauden välein koko tutkimuksen molempien osien ajan
|
3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
|
Muutos lähtötasosta B-solujen alapopulaatioissa
Aikaikkuna: 3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
B-solujen alapopulaatiot iDC-hoitoryhmässä plaseboryhmään verrattuna arvioituna 3 kuukauden välein koko tutkimuksen molempien osien ajan
|
3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
|
Muutos lähtötasosta dendriittisolujen alapopulaatioissa
Aikaikkuna: 3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
Dendriittisolujen alapopulaatiot iDC-hoitoryhmässä plaseboryhmään verrattuna arvioituna 3 kuukauden välein koko tutkimuksen molempien osien ajan
|
3,6,9,12,15,18,21 ja 24 kuukautta
|
|
Muutos lähtötasosta paastoplasman glukoosissa
Aikaikkuna: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ja 24 kuukautta
|
Plasman glukoosipitoisuus vähintään 8 tuntia kestävän yön paaston jälkeen
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ja 24 kuukautta
|
|
Hemoglobiini A1c:n muutos lähtötasosta
Aikaikkuna: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ja 24 kuukautta
|
Hemoglobiini A1c:n mittaus on vakiintunut glukoositason mittaus, joka heijastaa "integroitua" glykeemistä altistusta viimeisten 90-120 päivän aikana.
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ja 24 kuukautta
|
|
Muutos lähtötilanteesta glukoosin lähtötilanteen korjatussa 2 tunnin AUC:ssa 12 ja 24 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 12 ja 24 kuukautta
|
Lähtötilanteen korjattu, 2 tunnin AUC plasman glukoosille standardoidun seka-aterian nauttimisen jälkeen
|
12 ja 24 kuukautta
|
|
Muutos perustasosta päivittäisessä kokonaisinsuliiniannoksessa
Aikaikkuna: 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ja 24 kuukautta
|
Kumulatiivinen päivittäinen insuliinin kokonaisannos, joka on kerätty keskiarvona 3 päivän jakson ajalta välittömästi ennen vastaavia klinikkakäyntejä.
Tämä sisältää kaikki potilaan käyttämät insuliinimuodot
|
3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 ja 24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Massimo Trucco, PhD, Institue of Cellular Therapeutics, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, PA
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- DV-0100-101
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .