Cellule dendritiche immunoregolatorie autologhe per la terapia del diabete di tipo 1

Questo è uno studio incrociato in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia delle cellule dendritiche immunoregolatorie autologhe (iDC) nei pazienti con diabete di tipo 1. Per fare questo, un totale di 24 soggetti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza (<100 giorni dalla diagnosi) avranno cellule dendritiche circolanti raccolte tramite leucaferesi. Le cellule dendritiche raccolte saranno quindi incubate in vitro con oligonucleotidi di DNA antisenso mirati ai trascritti primari del cluster dell'antigene di differenziazione 40 (CD40), del cluster dell'antigene di differenziazione 80 (CD80) e del cluster dell'antigene di differenziazione 86 (CD86). Queste cellule dendritiche ingegnerizzate verranno quindi somministrate come iniezioni intradermiche autologhe (4 iniezioni somministrate a intervalli di 2 settimane) nella regione peri-ombelicale del soggetto. L'ipotesi è che le cellule iniettate genereranno cellule immunoregolatrici che sopprimono il processo autoimmune responsabile dello sviluppo del diabete di tipo 1 attraverso la distruzione delle cellule beta pancreatiche del soggetto.

Impiegando un disegno incrociato, tutti i soggetti saranno sottoposti a leucaferesi all'inizio. Dodici soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni di cellule all'inizio, mentre gli altri 12 soggetti riceveranno iniezioni fittizie e fungeranno da controlli. Alla fine dei 12 mesi, tutti i soggetti passeranno al trattamento alternativo e continueranno a essere seguiti per altri 12 mesi. (Nota: i soggetti assegnati a ricevere la terapia cellulare per questo segmento riceveranno iniezioni delle loro cellule autologhe raccolte e ingegnerizzate al momento della leucaferesi eseguita all'ingresso nello studio. Le cellule ingegnerizzate verranno conservate congelate fino al momento della somministrazione. Questo disegno verificherà se il trattamento successivo (>1 anno dopo la diagnosi) è efficace quanto il trattamento immediato (<100 giorni dalla diagnosi di diabete di tipo 1).

Come ulteriore misura di sicurezza, i primi 6 soggetti randomizzati avranno tutti più di 18 anni. Quando l'ultimo di questi 6 soggetti completa 3 mesi di osservazione dopo l'inizio della terapia, l'età per l'arruolamento verrà abbassata a 16 anni per i successivi 6 soggetti a meno che le osservazioni sulla sicurezza non impongano diversamente. Quando tutti i soggetti in questa coorte saranno stati arruolati, l'età per l'arruolamento verrà abbassata a 14 anni, salvo diversa indicazione da parte del Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati. Quando tutti i soggetti in questa coorte avranno completato l'osservazione per 3 mesi, l'età per l'arruolamento verrà abbassata a 12 anni dopo l'autorizzazione da parte del Data Safety Monitoring Board.

Se questa terapia avrà successo, la restante massa di cellule beta dei soggetti verrà preservata e, si spera, espansa una volta che il processo autoimmune sarà rallentato o interrotto. Questo risultato sarà valutato indirettamente utilizzando le concentrazioni plasmatiche di c-peptide dopo l'ingestione di un pasto misto standardizzato alla fine di 12 e 24 mesi di terapia. Se il trattamento ha successo, il controllo del glucosio dovrebbe migliorare ed essere rilevabile attraverso la misurazione dell'emoglobina A1c (misura del controllo a lungo termine), le concentrazioni di glucosio plasmatico a digiuno e le concentrazioni di glucosio plasmatico dopo l'ingestione del pasto misto standardizzato. Inoltre, il fabbisogno totale giornaliero di insulina dovrebbe diminuire. Queste misure di controllo del glucosio saranno valutate al basale e poi a 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24 mesi.

I marcatori immunitari saranno anche profilati a intervalli di 3 mesi per valutare i potenziali effetti tolerogenici della terapia. A tal fine, sarà valutato il numero di cellule T, cellule B e cellule dendritiche potenzialmente tollerogeniche/regolatorie nella popolazione di monociti del sangue periferico circolante. Inoltre, l'analisi di popolazioni selezionate di cellule T, cellule B e cellule dendritiche sarà condotta durante l'intero periodo di studio nel tentativo di identificare firme molecolari correlate con la risposta clinica.

Infine, oltre alle misurazioni di laboratorio di sicurezza di routine, tutti gli eventi avversi riportati saranno esaminati in dettaglio per caratterizzare gli aspetti di sicurezza della terapia. La revisione di questi dati sulla sicurezza sarà guidata da un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati indipendente che si riunirà almeno semestralmente per esaminare i dati accumulati.