Cellules dendritiques immunorégulatrices autologues pour le traitement du diabète de type 1

Il s'agit d'une étude croisée en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des cellules dendritiques immunorégulatrices (iDC) autologues chez les patients atteints de diabète de type 1. Pour ce faire, un total de 24 sujets atteints d'un diabète de type 1 d'apparition récente (<100 jours après le diagnostic) auront des cellules dendritiques circulantes récoltées par leucaphérèse. Les cellules dendritiques récoltées seront ensuite incubées in vitro avec des oligonucléotides d'ADN antisens ciblant les transcrits primaires du cluster d'antigène de différenciation 40 (CD40), du cluster d'antigène de différenciation 80 (CD80) et du cluster d'antigène de différenciation 86 (CD86). Ces cellules dendritiques modifiées seront ensuite administrées sous forme d'injections intradermiques autologues (4 injections administrées à 2 semaines d'intervalle) dans la région péri-ombilicale du sujet. L'hypothèse est que les cellules injectées vont générer des cellules immunorégulatrices qui suppriment le processus auto-immun responsable du développement du diabète de type 1 via la destruction des cellules bêta pancréatiques du sujet.

Utilisant une conception croisée, tous les sujets subiront une leucaphérèse au départ. Douze sujets seront assignés au hasard pour recevoir des injections de cellules au départ tandis que les 12 autres sujets recevront des injections fictives et serviront de témoins. Au bout de 12 mois, tous les sujets passeront au traitement alternatif et continueront à être suivis pendant 12 mois supplémentaires. (Remarque : les sujets affectés à la thérapie cellulaire pour ce segment recevront des injections de leurs cellules autologues récoltées et modifiées au moment de la leucaphérèse effectuée à l'entrée dans l'étude. Les cellules modifiées seront conservées congelées jusqu'à ce qu'elles soient nécessaires à l'administration. Cette conception testera si un traitement ultérieur (> 1 an après le diagnostic) est aussi efficace qu'un traitement immédiat (< 100 jours à compter du diagnostic de diabète de type 1).

Par mesure de sécurité supplémentaire, les 6 premiers sujets randomisés auront tous plus de 18 ans. Lorsque le dernier de ces 6 sujets termine 3 mois d'observation après le début du traitement, l'âge d'inscription sera abaissé à 16 ans pour les 6 sujets suivants, à moins que les observations de sécurité n'en décident autrement. Lorsque tous les sujets de cette cohorte auront été inscrits, l'âge d'inscription sera abaissé à 14 ans, sauf avis contraire du comité indépendant de surveillance de la sécurité des données. Lorsque tous les sujets de cette cohorte auront terminé l'observation pendant 3 mois, l'âge d'inscription sera abaissé à 12 ans après l'autorisation du Data Safety Monitoring Board.

Si cette thérapie réussit, la masse de cellules bêta restante des sujets sera préservée et, espérons-le, élargie une fois que le processus auto-immun sera ralenti ou arrêté. Ce résultat sera évalué indirectement en utilisant les concentrations plasmatiques de peptide C après l'ingestion d'un repas mixte standardisé à la fin de 12 et 24 mois de traitement. Si le traitement réussit, le contrôle glycémique devrait s'améliorer et être détectable par la mesure de l'hémoglobine A1c (mesure du contrôle à long terme), les concentrations plasmatiques de glucose à jeun et les concentrations plasmatiques de glucose après ingestion du repas mixte standardisé. De plus, les besoins quotidiens totaux en insuline devraient diminuer. Ces mesures de contrôle de la glycémie seront évaluées au départ puis à 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24 mois.

Les marqueurs immunitaires seront également profilés à des intervalles de 3 mois pour évaluer les effets tolérogènes potentiels de la thérapie. À cette fin, le nombre de lymphocytes T, de lymphocytes B et de cellules dendritiques potentiellement tolérogènes/régulateurs dans la population de monocytes du sang périphérique en circulation sera évalué. De plus, l'analyse de populations sélectionnées de lymphocytes T, de lymphocytes B et de cellules dendritiques sera menée sur toute la période d'étude dans le but d'identifier les signatures moléculaires corrélées à la réponse clinique.

Enfin, en plus des mesures de laboratoire de sécurité de routine, tous les événements indésirables signalés seront examinés en détail pour caractériser les aspects de sécurité de la thérapie. L'examen de ces données de sécurité sera guidé par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données qui se réunira au moins deux fois par an pour examiner les données accumulées.