Studie biomarkerů a bezpečnosti klozapinu u pacientů s benigní etnickou neutropenií (BEN) (BEN)

Klozapin (CLZ) je nejúčinnějším antipsychotikem u schizofrenie refrakterní na léčbu (SZ). Navzdory ohromujícím důkazům o vynikající účinnosti je CLZ v USA předepisován zřídka, a to ve výrazně nižší míře, než je odhadovaná prevalence SZ rezistentního na léčbu, zejména u Afroameričanů (AA). Nedávné důkazy naznačují, že nízký počet absolutních neutrofilů (ANC), ať už na začátku nebo během léčby, představuje významnou překážku pro použití CLZ u pacientů s AA v USA, kde směrnice nařizují přerušení CLZ, pokud ANC klesne pod 1500 buněk/mm3. Skupina výzkumníků zjistila, že přerušení CLZ u pacientů s AA je více než dvojnásobné než u pacientů v Evropě (EA) (N~400; 42 % vs. 19 %, P=0,041) a četnost zahájení léčby je o 50 % nižší. V celostátní studii (N=1875) vyšetřovatelé uvedli, že přerušení bylo častější kvůli neutropenii ve vzorku AA, ačkoli u žádného AA se nevyvinula agranulocytóza (8 případů u EA). Benigní etnická neutropenie (BEN) u lidí afrického původu, včetně AA, identifikuje skupinu (50 % AA) s nízkým ANC, ale bez zvýšeného rizika agranulocytózy nebo infekce. Nízké výchozí hodnoty nebo fluktuace v léčbě vyžadující přerušení CLZ podle současných pokynů pro předepisování jsou běžné u osob léčených CLZ s BEN. V nedávné pilotní studii výzkumníků s N=12 pacienty s AA s BEN léčba bezpečně a úspěšně pokračovala pomocí CLZ navzdory nízké výchozí hodnotě ANC (mimo aktuální doporučení). Nedávné důkazy naznačují, že v patofyziologii BEN existuje polymorfismus genu Duffyho antigenního receptorového chemokinu (DARC). U homozygotů (FY-/-) pro nulovou alelu DARC je průměrný počet neutrofilů u subjektu snížen, což vede ke sporadickému ANC < 1500 buněk/mm3 u 10–15 % lidí s alelou. V populačních studiích se genotyp FY-/- nachází u 0,01 % EA, 99,3 % subsaharských Afričanů (SSA) a 68 % AA. Dále bylo hlášeno, že missense mutace DARC interaguje s DARC FY-/- při určování nízkých WBC u AA. Normální vzorce týdenního kolísání hladin ANC u jedinců afrického původu s BEN a DARC nulovým genotypem nejsou známy a žádný publikovaný výzkum nezkoumal variace v ANC u pacientů se SZ afrického původu léčených CLZ s BEN a DARC. nulový genotyp (FY-/-). Taková data také chybí u jedinců s BEN bez DARC nulového genotypu. Provedení takového výzkumu vytvoří genetické markery a bezpečnostní údaje, které by mohly být použity k rozšíření přístupu k CLZ pro pacienty s AA, kteří jinak mají nárok na tuto vynikající možnost léčby.