Biomarkør- og sikkerhetsstudie av klozapin hos pasienter med benign etnisk nøytropeni (BEN) (BEN)

Klozapin (CLZ) er det mest effektive antipsykotikumet for behandlingsrefraktær schizofreni (SZ). Til tross for det overveldende beviset på overlegen effekt, foreskrives CLZ sjelden i USA, med en betydelig lavere hastighet enn den estimerte prevalensen av behandlingsresistent SZ, spesielt for afroamerikanere (AA). Nyere bevis tyder på at lave absolutte nøytrofiltall (ANC), enten ved baseline eller under behandling, er en betydelig barriere for bruk av CLZ hos AA-pasienter i USA, der retningslinjer krever seponering av CLZ hvis ANC faller under 1500 celler/mm3. Forskergruppen har funnet ut at seponering av CLZ hos AA-pasienter er over det dobbelte av det hos europeisk-amerikanske (EA) pasienter (N~400; 42 % vs. 19 %, P=0,041) og initieringsraten er 50 % lavere. I en statlig studie (N=1875) rapporterte etterforskerne at seponering var hyppigere på grunn av nøytropeni i AA-prøven, selv om ingen AA hadde utviklet agranulocytose (8 tilfeller i EA). Godartet etnisk nøytropeni (BEN) hos personer med afrikansk aner, inkludert AA-er, identifiserer en gruppe (50 % av AA) med lave ANC-er, men ingen økt risiko for agranulocytose eller infeksjon. Lave grunnlinjesvingninger eller svingninger under behandling som krever seponering av CLZ i henhold til gjeldende forskrivningsretningslinjer er vanlige hos CLZ-behandlede personer med BEN. I etterforskernes nylige pilotstudie av N=12 AA-pasienter med BEN, ble behandlingen fortsatt trygt og vellykket med CLZ til tross for lav baseline ANC (utenfor gjeldende retningslinjer). Nyere bevis impliserer en polymorfisme i Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC) genet i patofysiologien til BEN. I homozygoter (FY-/-) for DARC null-allelen, reduseres gjennomsnittlig antall nøytrofile nøytrofile i forsøkspersonen, noe som resulterer i sporadisk ANC <1500 celler/mm3 hos 10-15 % av personer med allelet. I befolkningsstudier er FY-/- genotypen funnet i 0,01 % av EA-er, 99,3 % av afrikanere sør for Sahara (SSA) og 68 % av AA-er. Videre er det rapportert at en missense DARC-mutasjon interagerer med DARC FY-/- for å bestemme lav WBC i AA-er. Normale mønstre av uke-til-uke fluktuasjoner i ANC-nivåer hos individer av afrikansk aner med BEN og DARC null genotypen er ikke kjent, og ingen publisert forskning har undersøkt variasjon i ANC i afrikansk aner CLZ-behandlede SZ-pasienter med BEN og DARC null genotype (FY-/-). Slike data mangler også på individer med BEN uten DARC null genotype. Gjennomføring av slik forskning vil generere genetiske markører og sikkerhetsdata som kan brukes til å utvide tilgangen til CLZ for AA-pasienter som ellers er kvalifisert til å motta dette overlegne behandlingsalternativet.