A klozapin biomarker- és biztonságossági vizsgálata jóindulatú etnikai neutropeniában (BEN) szenvedő betegeknél (BEN)

A klozapin (CLZ) a leghatékonyabb antipszichotikum a kezelésre refrakter skizofrénia (SZ) kezelésére. A kiváló hatékonyság elsöprő bizonyítéka ellenére a CLZ-t ritkán írják fel az Egyesült Államokban, lényegesen alacsonyabb arányban, mint a kezelésre rezisztens SZ becsült prevalenciája, különösen az afro-amerikaiak (AA) esetében. A legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy az alacsony abszolút neutrofilszám (ANC), akár a kiinduláskor, akár a kezelés alatt, jelentős akadályt jelent a CLZ használatában AA-betegeknél az Egyesült Államokban, ahol az iránymutatások előírják a CLZ leállítását, ha az ANC 1500 sejt/mm3 alá csökken. A kutatócsoport azt találta, hogy a CLZ-kezelés abbahagyása AA-s betegeknél több mint kétszerese, mint az európai-amerikai (EA) betegeknél (N~400; 42% vs.19%, P=0,041), és a kezelés megkezdésének aránya 50%-kal alacsonyabb. Egy Statewide vizsgálatban (N=1875) a kutatók arról számoltak be, hogy az AA-mintában a kezelés megszakítása gyakrabban neutropenia miatt volt, bár egyetlen AA-ban sem alakult ki agranulocitózis (8 esetben EA-ban). A jóindulatú etnikai neutropenia (BEN) afrikai származású emberekben, beleértve az AA-kat is, egy olyan csoportot (az AA 50%-át) azonosít, ahol alacsony az ANC, de nincs megnövekedett agranulocitózis vagy fertőzés kockázata. A CLZ-vel kezelt BEN-ben szenvedő betegeknél gyakoriak az alacsony kiindulási vagy a kezelés alatti ingadozások, amelyek a jelenlegi felírási irányelvek szerint a CLZ-kezelés leállítását teszik szükségessé. A közelmúltban, N=12 BEN-ben szenvedő AA-beteg bevonásával végzett kísérleti vizsgálatban a kezelést biztonságosan és sikeresen folytatták CLZ-vel az alacsony kiindulási ANC ellenére (a jelenlegi irányelveken kívül). A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a Duffy Antigen Receptor Chemokin (DARC) gén polimorfizmusa a BEN patofiziológiájában található. A DARC null allél homozigótáiban (FY-/-) az alanyon belüli átlagos neutrofilszám csökken, ami sporadikus ANC <1500 sejt/mm3-t eredményez az alléllal rendelkező emberek 10-15%-ánál. A populációs vizsgálatok során az FY-/- genotípust az EA-k 0,01%-ában, a szubszaharai afrikaiak (SSA) 99,3%-ában és az AA-k 68%-ában találták meg. Ezenkívül egy missense DARC mutációról számoltak be, amely kölcsönhatásba lép a DARC FY-/--vel az AA-k alacsony fehérvérsejtjének meghatározásában. Az afrikai felmenőkkel rendelkező, BEN-ben és DARC null genotípusban szenvedő egyének ANC-szintjének hétköznapi ingadozásának normális mintázata nem ismert, és egyetlen publikált kutatás sem vizsgálta az afrikai származású, CLZ-vel kezelt, BEN-ben és DARC-ben szenvedő SZ-betegek ANC-beli eltéréseit. null genotípus (FY-/-). Ilyen adatok hiányoznak a DARC null genotípus nélküli BEN-ben szenvedő egyénekről sem. Az ilyen kutatások elvégzése genetikai marker- és biztonsági adatokat generál, amelyek felhasználhatók a CLZ-hez való hozzáférés kiterjesztésére azon AA-betegek számára, akik egyébként jogosultak erre a kiváló kezelési lehetőségre.