Étude sur les biomarqueurs et l'innocuité de la clozapine chez des patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) (BEN)

La clozapine (CLZ) est l'antipsychotique le plus efficace pour la schizophrénie réfractaire au traitement (SZ). Malgré les preuves accablantes d'une efficacité supérieure, la CLZ est rarement prescrite aux États-Unis, à un taux considérablement inférieur à la prévalence estimée de la SZ résistante au traitement, en particulier chez les Afro-Américains (AA). Des preuves récentes suggèrent qu'un faible nombre absolu de neutrophiles (ANC), soit au départ, soit pendant le traitement, constitue un obstacle important à l'utilisation du CLZ chez les patients atteints d'AA aux États-Unis, où les directives imposent l'arrêt du CLZ si le ANC tombe en dessous de 1 500 cellules/mm3. Le groupe d'enquêteurs a constaté que l'arrêt du CLZ chez les patients AA est plus de deux fois supérieur à celui des patients européens-américains (EA) (N ~ 400 ; 42 % contre 19 %, P = 0,041) et que les taux d'initiation sont inférieurs de 50 %. Dans une étude à l'échelle de l'État (N = 1875), les enquêteurs ont rapporté que l'arrêt était plus fréquemment dû à une neutropénie dans l'échantillon AA, bien qu'aucun AA n'ait développé d'agranulocytose (8 cas dans EA). La neutropénie ethnique bénigne (BEN) chez les personnes d'ascendance africaine, y compris les AA, identifie un groupe (50 % des AA) avec de faibles ANC mais sans risque accru d'agranulocytose ou d'infection. Les faibles fluctuations de base ou en cours de traitement nécessitant l'arrêt du CLZ selon les directives de prescription actuelles sont courantes chez les personnes traitées au CLZ avec BEN. Dans l'étude pilote récente des investigateurs portant sur N = 12 patients AA avec BEN, le traitement a été poursuivi en toute sécurité et avec succès avec CLZ malgré un faible ANC de base (en dehors des directives actuelles). Des preuves récentes impliquent un polymorphisme dans le gène Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC) dans la physiopathologie du BEN. Chez les homozygotes (FY-/-) pour l'allèle nul DARC, le nombre moyen de neutrophiles intra-sujet est réduit, ce qui entraîne une NAN sporadique <1 500 cellules/mm3 chez 10 à 15 % des personnes porteuses de l'allèle. Dans les études de population, le génotype FY-/- est retrouvé chez 0,01% des EA, 99,3% des Africains subsahariens (SSA) et 68% des AA. En outre, il a été rapporté qu'une mutation DARC faux-sens interagissait avec le DARC FY-/- dans la détermination d'un faible nombre de globules blancs dans les AA. Les schémas normaux de fluctuation d'une semaine à l'autre des niveaux d'ANC chez les personnes d'ascendance africaine avec BEN et le génotype nul DARC ne sont pas connus, et aucune recherche publiée n'a examiné la variation de l'ANC chez les patients SZ d'ascendance africaine traités par CLZ avec BEN et DARC génotype nul (FY-/-). De telles données manquent également sur les individus avec BEN sans le génotype nul DARC. La réalisation de telles recherches générera des données sur les marqueurs génétiques et la sécurité qui pourraient être utilisées pour élargir l'accès au CLZ pour les patients AA qui sont autrement éligibles pour recevoir cette option de traitement supérieure.