Klotsapiinin biomarkkeri- ja turvallisuustutkimus potilailla, joilla on hyvänlaatuinen etninen neutropenia (BEN) (BEN)

Klotsapiini (CLZ) on tehokkain psykoosilääke hoitoon refraktaariseen skitsofrenian (SZ) hoitoon. Huolimatta ylivoimaisesta tehosta, CLZ:tä määrätään harvoin Yhdysvalloissa, huomattavasti vähemmän kuin hoitoresistenttien SZ:n arvioitu esiintyvyys, erityisesti afroamerikkalaisille (AA). Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että alhaiset absoluuttiset neutrofiiliarvot (ANC) joko lähtötilanteessa tai hoidon aikana ovat merkittävä este CLZ:n käytölle AA-potilailla Yhdysvalloissa, missä ohjeet määräävät CLZ:n keskeyttämisen, jos ANC laskee alle 1500 solua/mm3. Tutkijaryhmä on havainnut, että CLZ-hoidon lopettaminen AA-potilailla on yli kaksinkertainen verrattuna eurooppalais-amerikkalaispotilaisiin (N~400; 42 % vs. 19 %, P = 0,041) ja aloitusasteet ovat 50 % alhaisemmat. Osavaltionlaajuisessa tutkimuksessa (N=1875) tutkijat ilmoittivat, että hoidon lopettaminen johtui useammin AA-näytteen neutropeniasta, vaikka AA:lle ei ollut kehittynyt agranulosytoosia (8 tapausta EA:ssa). Hyvänlaatuinen etninen neutropenia (BEN) afrikkalaisissa syntyperäisissä ihmisissä, mukaan lukien AA:t, tunnistaa ryhmän (50 % AA:sta), jolla on alhainen ANC, mutta ei lisääntynyt agranulosytoosin tai infektion riski. Alhaiset lähtötilanteen tai hoidon aikaiset vaihtelut, jotka edellyttävät CLZ-hoidon lopettamista nykyisten määräysohjeiden mukaan, ovat yleisiä CLZ-hoitoa saavilla BEN-potilailla. Tutkijoiden äskettäisessä pilottitutkimuksessa N=12 AA-potilaalla, joilla oli BEN, hoitoa jatkettiin turvallisesti ja menestyksekkäästi CLZ:lla huolimatta alhaisesta lähtötason ANC:stä (nykyisten ohjeiden ulkopuolella). Viimeaikaiset todisteet viittaavat polymorfismiin Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC) -geenissä BEN:n patofysiologiassa. DARC-nollaalleelin homotsygooteissa (FY-/-) kohteen sisäinen neutrofiilien määrä vähenee, mikä johtaa satunnaiseen ANC:hen <1500 solua/mm3 10-15 %:lla alleelin omaavista ihmisistä. Populaatiotutkimuksissa FY-/- genotyyppiä löytyy 0,01 prosentista EA:sta, 99,3 prosentista Saharan eteläpuolisista afrikkalaisista (SSA) ja 68 prosentista AA:ista. Lisäksi missense DARC -mutaation on raportoitu olevan vuorovaikutuksessa DARC FY-/-:n kanssa määritettäessä alhaista valkosolujen määrää AA:issa. Normaalia viikoittaista vaihtelua ANC-tasoissa yksilöillä, joiden syntyperä on afrikkalainen BEN- ja DARC-nullagenotyyppi, ei tunneta, eikä missään julkaistussa tutkimuksessa ole tutkittu ANC:n vaihtelua afrikkalaisista syntyperäisistä CLZ-hoidetuista SZ-potilaista, joilla on BEN ja DARC. null-genotyyppi (FY-/-). Sellaiset tiedot puuttuvat myös henkilöistä, joilla on BEN ilman DARC-nollagenotyyppiä. Tällaisten tutkimusten tekeminen tuottaa geneettisiä markkeri- ja turvallisuustietoja, joita voitaisiin käyttää laajentamaan CLZ-hoitoa niille AA-potilaille, jotka muuten ovat oikeutettuja tähän erinomaiseen hoitovaihtoehtoon.