Biomarker- en veiligheidsstudie van clozapine bij patiënten met goedaardige etnische neutropenie (BEN) (BEN)

Clozapine (CLZ) is het meest effectieve antipsychoticum voor behandelingsrefractaire schizofrenie (SZ). Ondanks het overweldigende bewijs van superieure werkzaamheid, wordt CLZ zelden voorgeschreven in de VS, in een aanzienlijk lager tempo dan de geschatte prevalentie van therapieresistente SZ, vooral voor Afro-Amerikanen (AA). Recent bewijs suggereert dat lage absolute neutrofielentellingen (ANC), hetzij bij baseline of tijdens de behandeling, een significante belemmering vormen voor het gebruik van CLZ bij AA-patiënten in de VS, waar richtlijnen het stopzetten van CLZ voorschrijven als het ANC onder de 1500 cellen/mm3 zakt. De onderzoeksgroep heeft ontdekt dat het stoppen van CLZ bij AA-patiënten meer dan twee keer zo hoog is als bij Europees-Amerikaanse (EA) patiënten (N~400; 42% vs.19%, P=0,041) en dat de startpercentages 50% lager zijn. In een studie over de gehele staat (N=1875) meldden de onderzoekers dat stopzetting vaker het gevolg was van neutropenie in het AA-monster, hoewel geen AA agranulocytose had ontwikkeld (8 gevallen in EA). Goedaardige etnische neutropenie (BEN) bij mensen van Afrikaanse afkomst, inclusief AA's, identificeert een groep (50% van de AA) met lage ANC's maar geen verhoogd risico op agranulocytose of infectie. Lage baseline- of in-behandelingsfluctuaties die stopzetting van CLZ vereisen volgens de huidige voorschrijfrichtlijnen komen vaak voor bij met CLZ behandelde personen met BEN. In de recente pilotstudie van de onderzoekers van N=12 AA-patiënten met BEN werd de behandeling veilig en met succes voortgezet met CLZ ondanks een lage baseline ANC (buiten de huidige richtlijnen). Recent bewijs impliceert een polymorfisme in het Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC) -gen in de pathofysiologie van BEN. Bij homozygoten (FY-/-) voor het DARC-nul-allel is het gemiddelde aantal neutrofielen binnen de proefpersoon verlaagd, wat resulteert in sporadische ANC <1500 cellen/mm3 bij 10-15% van de mensen met het allel. In populatiestudies wordt het FY-/- genotype aangetroffen bij 0,01% van de EA's, 99,3% van de Afrikanen ten zuiden van de Sahara (SSA) en 68% van de AA's. Verder is gemeld dat een missense DARC-mutatie interageert met de DARC FY-/- bij het bepalen van lage WBC in AA's. Normale patronen van fluctuatie van week tot week in ANC-niveaus bij individuen van Afrikaanse afkomst met BEN en het DARC-nulgenotype zijn niet bekend, en geen gepubliceerd onderzoek heeft de variatie in ANC onderzocht bij CLZ-behandelde SZ-patiënten met Afrikaanse afkomst met BEN en de DARC nul genotype (FY-/-). Dergelijke gegevens ontbreken ook over personen met BEN zonder het DARC nul-genotype. Het uitvoeren van dergelijk onderzoek zal genetische marker- en veiligheidsgegevens genereren die kunnen worden gebruikt om de toegang tot CLZ uit te breiden voor AA-patiënten die anders in aanmerking komen voor deze superieure behandelingsoptie.