Badanie biomarkerów i bezpieczeństwa stosowania klozapiny u pacjentów z łagodną neutropenią etniczną (BEN) (BEN)

Klozapina (CLZ) jest najskuteczniejszym lekiem przeciwpsychotycznym w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie (SZ). Pomimo przytłaczających dowodów na wyższą skuteczność, CLZ jest rzadko przepisywany w Stanach Zjednoczonych, ze znacznie mniejszą częstością niż szacowana częstość występowania opornej na leczenie SZ, zwłaszcza u Afroamerykanów (AA). Ostatnie dowody sugerują, że niska bezwzględna liczba neutrofili (ANC), zarówno na początku leczenia, jak i podczas leczenia, stanowi istotną przeszkodę w stosowaniu CLZ u pacjentów z AA w USA, gdzie wytyczne nakazują przerwanie CLZ, jeśli ANC spadnie poniżej 1500 komórek/mm3. Grupa badaczy stwierdziła, że ​​przerwanie CLZ u pacjentów z AA jest ponad dwukrotnie większe niż u pacjentów z Europy i Ameryki (N~400; 42% vs. 19%, p=0,041), a wskaźniki rozpoczęcia leczenia są o 50% niższe. W badaniu ogólnostanowym (N=1875) badacze stwierdzili, że przerwanie leczenia było częściej spowodowane neutropenią w próbce AA, chociaż u żadnego AA nie rozwinęła się agranulocytoza (8 przypadków w EA). Łagodna neutropenia etniczna (BEN) u osób pochodzenia afrykańskiego, w tym AA, identyfikuje grupę (50% AA) z niskimi ANC, ale bez zwiększonego ryzyka agranulocytozy lub infekcji. Niskie fluktuacje wyjściowe lub w trakcie leczenia wymagające przerwania CLZ zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi przepisywania są powszechne u osób leczonych CLZ z BEN. W niedawnym badaniu pilotażowym badaczy z udziałem N=12 pacjentów z AA z BEN leczenie CLZ było bezpiecznie i skutecznie kontynuowane pomimo niskiego wyjściowego ANC (poza obecnymi wytycznymi). Ostatnie dowody implikują polimorfizm genu Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC) w patofizjologii BEN. U homozygot (FY-/-) dla allelu zerowego DARC średnia liczba neutrofilów w obrębie osobnika jest zmniejszona, co skutkuje sporadycznymi ANC <1500 komórek/mm3 u 10-15% osób z allelem. W badaniach populacyjnych genotyp FY-/- występuje u 0,01% EA, 99,3% mieszkańców Afryki Subsaharyjskiej (SSA) i 68% AA. Ponadto doniesiono, że mutacja missense DARC wchodzi w interakcje z DARC FY-/- w określaniu niskiej liczby białych krwinek w AA. Nie są znane normalne wzorce wahań poziomów ANC z tygodnia na tydzień u osób pochodzenia afrykańskiego z BEN i zerowym genotypem DARC, a żadne opublikowane badanie nie badało zmienności ANC u pacjentów z SZ pochodzenia afrykańskiego leczonych CLZ z BEN i DARC zerowy genotyp (FY-/-). Takich danych brakuje również w przypadku osób z BEN bez genotypu zerowego DARC. Przeprowadzenie takich badań pozwoli wygenerować markery genetyczne i dane dotyczące bezpieczeństwa, które można wykorzystać do rozszerzenia dostępu do CLZ dla pacjentów z AA, którzy w przeciwnym razie kwalifikują się do otrzymania tej lepszej opcji leczenia.