Hodnocení chemoterapie TRANSKRIP ® Plus u recidivujícího-perzistujícího karcinomu děložního čípku

HYPOTÉZA: Odhaduje se, že přidáním TRANSKRIP ® k chemoterapii dojde ke zvýšení přežití alespoň o 3,6 měsíce vyššího než u pacientů, kteří dostávají pouze QT (17,9 měsíce pro TRANSKRIP plus QT a 14,3 měsíce pro QT, tj. o 20 % rozdíl).

Velikost vzorku: K definici byla použita data ze studie GOG (Gynecologic Oncology Group) 240, kde po 36 měsících byla míra přežití 39,5 % pro kontrolní skupinu. Byly uvažovány ztráty 20 %, 95 % α, 80 % β mezi skupinami s poměrem 1 a lepší 20% přežití v experimentální skupině. Z výše uvedeného je zahrnuto 230, které budou v blocích po 10.

Přehled studie: U pacientů, kteří splňují kritéria pro zařazení, bude udělen informovaný souhlas ústní i písemný, po přijetí bude proveden screeningový test ke stanovení kritérií pro vyloučení (CAT, laboratoře). Pokud pacienti splní všechna kritéria, budou zařazeni do následujících léčebných skupin:

Skupina A (115 pacientů): TRANSKRIP® (Hydralazin: 1 perorální tableta každých 24 hodin, 182 mg pro rychlé acetylátory a 83 mg pro nízké acetylátory a valproát hořečnatý: perorálně 30 mg/K hmotnost každých 8 hodin) počínaje 1 týdnem před první den QT na bázi karboplatiny (5 ploch pod křivkou (AUC) 1 hodina/den 1) plus paklitaxel (175 175 mg/m2/tělesný povrch (BS) 3 hodiny/den 1) každých 21 dní v 6 cyklech.

Skupina B (115 pacientů): Placebo (perorálně) začínající 1 týden před prvním dnem QT na bázi karboplatiny (5 AUC 1 hodina/den 1) plus paklitaxel (175 175 mg/m2/BS 3 hodiny/den 1) každých 21 dní pro 6 cyklů.

U pacientů zařazených do studie bude provedeno stanovení jejich acetylátorového genotypu pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) sekvenování genu N-acetyltransferázy 2 (NAT2) a vzorky krve budou zaslány do centrální laboratoře CIDAT S.A de C.V. Ti s výsledkem pomalé acetylace dostanou 83 mg/den Hydralazinu plus 30 mg/kg/den magnesium-valproátu, pacienti s rychlým výsledkem acetylace dostanou 182 mg/den Hydralazine plus 30 mg/kg/den magnesium-valproate.

Přiřazení pacientů: Randomizace bude automaticky generována v počítači a pomocí randomizačního programu; seznam vygeneruje smluvní výzkumná organizace (CRO) najatá pro tuto studii. Láhve budou označeny výrobním oddělením Alpharma z náhodného seznamu, který identifikuje léčbu, kterou dostává každý pacient.

Úpravy dávky: Všichni pacienti by měli mít před podáním chemoterapie absolutní počet neutrofilů > 1500/µL a krevní destičky vyšší než 100 000/µL. Pokud mají menší počet, léčba bude odložena o 1-2 týdny, dokud nebude těchto hladin dosaženo. Nebude žádná úprava dávky chemoterapie. Dávka chemoterapie by neměla překročit počáteční výpočet dávky, pokud pacient nemá změnu hmotnosti větší než 10 %, což vyžaduje nový výpočet dávky. Pacient, který nemůže užívat lék po dobu 6 týdnů od poslední léčby, by měl být ze studie přerušen. V případě renální toxicity stupně 3-4 bude dávka karboplatiny snížena na 50 %.

Snížení dávky hořečnatého valproátu: Pokud se u pacienta projeví somnolence 3. stupně a/nebo ataxie 3. stupně, valproát hořečnatý bude vysazen na 3 dny nebo dokud toxicita nedosáhne alespoň 2. stupně a znovu začne na 20 mg/kg. Pokud se po 7 dnech nedostaví ospalost stupně 3, bude zvýšena na 30 mg/kg a bude pokračovat s touto dávkou až do konce studie. Pokud je znovu podán stupeň toxicity 3, pacient bude pokračovat s 20 mg/kg až do konce studie.

Snížení dávky hydralazinu: Pokud pacient vykazuje hypotenzi 3. stupně, hydralazin bude vysazen na 3 dny nebo dokud toxicita nedosáhne alespoň 2. stupně a bude znovu zahájena na 50 % dávky. Pokud se po 7 dnech nedostaví hypotenze 3. stupně, zvýší se na 100 % dávky a bude pokračovat s touto dávkou až do konce studie.

Postupy Nejdéle 14 dní před zahájením léčby studovaným lékem bude u každého pacienta hodnocen stav onemocnění pomocí následujících postupů: anamnéza a fyzikální vyšetření, hodnocení stavu výkonnosti (škála ECOG), kompletní krevní obraz (CBC ), Chemie krve, Test jaterních funkcí (LFT), Elektrolyty, antinukleární protilátky, Měření hmatných nebo viditelných lézí, jakož i těch, které jsou určeny zobrazovacími studiemi pomocí počítačové tomografie břicha, hrudníku a pánve, Budou aplikovány dotazníky kvality života znát jejich bazální stav.

Na začátku každého cyklu: anamnéza a fyzikální vyšetření, hodnocení stavu výkonnosti (škála ECOG), CBC, krevní chemie, LFT, elektrolyty, antinukleární protilátky, hladiny hydralazinu a kyseliny valproové v krvi (každé 2 cykly), hodnocení toxicity s kritérii stanovenými Národním institutem pro rakovinu (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V.3.0).

Na konci 3 a 6 cyklů: anamnéza a fyzikální vyšetření, hodnocení stavu výkonnosti (škála ECOG), CBC, biochemie krve, LFT, elektrolyty, antinukleární protilátky, měření hmatných nebo viditelných lézí, stejně jako těch, které jsou určeny budou aplikovány zobrazovací studie pomocí počítačové tomografie, dotazníky kvality života (QLQ) Cx-30 a C-24.

Následné návštěvy po léčbě budou každé 3 měsíce v prvních 2 letech, každé 4 měsíce ve třetím roce, každých 6 měsíců ve čtvrtém roce a později ročně nebo do progrese. Během tohoto období bude získána klinická anamnéza a fyzikální vyšetření, hodnocení stavu výkonnosti, hmotnost a měření nádorových lézí fyzikálním vyšetřením nebo zobrazovacími studiemi. CBC, krevní chemie, LFT, elektrolyty a antinukleární protilátky. Datum relapsu, progrese nebo opakování. Kvalita života bude hodnocena každých 6 měsíců během sledování až do dokončení 2 let od zahájení studie pacienta.

Pacienti se budou této studie účastnit během období před léčbou a během QT (Carboplatina plus paklitaxel) podávání, nebo dokud nebude pozastavena experimentální léčba přípravkem TRANSKRIP® vs. Pacienti mohou ze studie odstoupit progresí onemocnění, netolerovatelnou toxicitou, odvoláním souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutím zkoušejícího pozastavit účast pacienta ve studii. V případě přerušení léčby bude pacient pokračovat ve sledování nebo v neprotokolové léčbě léčebnou službou.

Kritéria účinnosti. Měřící nádor (nádory) je definován jako: Rozměrově měřitelný: Minimální velikost léze, která má být značně měřitelná s 10 mm, pokud jsou řezy ze skeneru maximálně 5 mm a 20 mm s vyššími řezy 5 mm. Bude identifikováno maximálně 5 slepých lézí podle orgánu a/nebo 10 celkových lézí. Součet maximálních průměrů z každé z lézí bude považován za základní míru ze součtu maximálních průměrů a toto číslo se použije ke kategorizaci odpovědi. Jednorozměrně měřitelné onemocnění, léze v dříve ozářených polích, ascites, pleurální výpotky, kostní, blastické nebo smíšené metastázy nebo břišní hmoty, které lze nahmatat, ale neměřit, se nepovažují za měřitelné. Stanovení stavu onemocnění během studie bude hodnoceno podle kritérií RECIST.

Nežádoucí klinické příhody: Zpočátku personál na studijním místě vyslechne každého pacienta a zapíše výskyt a povahu stavu (stavů) prezentace a všech již existujících onemocnění. Během studie personál vyslechne pacienta a zapíše jakoukoli změnu v již existujícím stavu (stavech) a/nebo výskyt a povahu jakékoli nežádoucí příhody. Všechny nežádoucí účinky by měly být hlášeny regulačnímu úřadu a příslušným farmaceutickým společnostem v souladu s místními předpisy.

Pracovníci místa studie by měli hlásit místnímu regulačnímu orgánu (COFEPRIS a příslušným výborům National Cancer Institute) jakékoli závažné nežádoucí příhody, které mohou souviset se studovanými léky, včetně: úmrtí, počáteční nebo prodloužené hospitalizace, ležení v ohrožení života, závažné nebo trvalá invalidita nebo vrozená anomálie.

Substituce pacienta: Za nahraditelnou se považuje každý pacient, který byl randomizován, ale z nějakého důvodu nedostal žádné dávky přípravku Transkrip vs. placebo, aby to neovlivnilo důvěru a sílu vzorku.

Statistická analýza: Všichni pacienti, kteří dostanou první cyklus studie chemoterapie, budou hodnoceni z hlediska bezpečnosti.

U všech pacientů, kteří splňují histologickou diagnózu rakoviny, přítomnost rozměrově měřitelného onemocnění a hodnocení pomocí počítačové axiální tomografie (CAT) a/nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) po třetím cyklu, bude hodnocena účinnost.

Všechny intervaly spolehlivosti budou sestaveny s hladinou významnosti α = 0,05 (hladina spolehlivosti 95 %). Očekává se jedna průběžná analýza a jedna konečná analýza, první po zahrnutí prvních 115 pacientů a po dokončení QT se konečná analýza očekává za 19 měsíců, kdy byl zařazen poslední pacient. Bude provedena analýza záměru k léčbě u všech zahrnutých pacientů a protokolárně u těch, kteří splňují kritéria pro analýzu.

Zpracování a analýza databáze bude provedena pomocí Statistického balíčku pro společenské vědy (IBM SPSS) verze 19.0 ® pro Microsoft. Demografické, klinické, léčebné a chorobné charakteristiky budou analyzovány pomocí deskriptivní statistiky: míry centrální a disperzní tendence: rozsah, míra, medián, modus, standardní odchylka, proporce a poměry.

Globální přežití. Za počáteční událost se považuje zařazení subjektu do studie a konečná událost smrti. Časy přežití budou odhadnuty neparametrickým odhadem podle Kaplan-Meiera. U nich budou odhadnuty rozptyly a intervaly spolehlivosti. Křivky přežití budou porovnány logrank testem s ohledem na bilaterální test a hladinu významnosti 95 %. K vyhodnocení vlivu kontrolních proměnných na dobu přežití bude použita regrese formátu Cox. Rovněž budou vypočteny doby přežití, přičemž se jako počáteční událost vezme diagnóza a progrese onemocnění.

Cílová odpověď: pro parametry pro nominální a ordinální měřítko bude použit Chi kvadrát test nebo Fisherův exakt. Pro kvantitativní proměnné nebo intervaly T bude použit Studentův test, pokud je homogenita.

Toxicita: bude odhadnut výskyt nežádoucích účinků, jejich četnost podle závažnosti, laboratorní hodnoty během léčby. Bude odhadnuta frekvence abnormálních laboratorních hodnot.

Kvalita života: Byla provedena lineární transformace dat pro získání hodnot na stupnici 0-100. V případě chybějících údajů bude výpočet hrubého skóre v čitateli i ve jmenovateli proveden s přihlédnutím pouze k položkám s odpovědí. Vyhýbání se hodnotám je tedy ovlivněno extrémy. Základní analýza mezi skupinami získáním průměru a směrodatné odchylky nebo mediánu a interkvartilových rozsahů po analýze normality dat podle Kolmogorova-Smirnova. Bivariační analýza byla hodnocena studentským testem pro nezávislé vzorky, pokud jsou data parametrická, nebo Mann Whitney testem pro neparametrická data. S alfa 0,05 dvouocasý. Kromě toho bude provedena vnitroskupinová longitudinální analýza ke sledování změn v kvalitě života prostřednictvím % změny mezi prvním a druhým hodnocením a bivariační analýza pomocí párového t nebo Wilcoxona. S alfa 0,05 dvouocasý.

Přežití bez progrese: Za počáteční událost se považuje zařazení subjektu do studie a za konečnou událost progrese onemocnění. Časy přežití budou odhadnuty neparametrickým odhadem podle Kaplan-Meiera. U nich budou odhadnuty rozptyly a intervaly spolehlivosti. Křivky přežití budou porovnány logrank testem s ohledem na bilaterální test a hladinu významnosti 95 %. K vyhodnocení vlivu kontrolních proměnných na dobu přežití bude použita regrese formátu Cox.