Zevní radiační terapie a brachyterapie s chemoterapií a imunoterapií pro léčbu rakoviny děložního čípku stadia IVB

Kritéria zahrnutí:

• Do této studie budou zařazeny účastnice, které jsou v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let staré s histologicky potvrzenou diagnózou rakoviny děložního čípku stadia IVB
• Pacienti s adenokarcinomem stadia IVB, adenoskvamózním karcinomem nebo spinocelulárním karcinomem děložního čípku, kteří dosud nebyli léčeni systémovou chemoterapií nebo radiační terapií
• Účastníci, kteří mají nežádoucí příhody (AE) v důsledku předchozích protinádorových terapií, se musí zotavit na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Způsobilí jsou účastníci s endokrinními AE, kteří jsou adekvátně léčeni hormonální substitucí, nebo účastníci, kteří mají neuropatii ≤ 2. stupně
• Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem
• Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese
• Byl poskytnut archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získaná [jádro, incizní nebo excizní] biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání
• Pacienti musí mít stav PD-L1, skóre CPS vyšší než 1. Stav PD-L1 bude stanoven podle institucionálních standardů prostřednictvím testu schváleného Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), soupravy Dako PD-L1 imunohistochemie (IHC) 22C3 pharmDx s kombinovanou interpretace pozitivního skóre (CPS).
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence
• Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu virem hepatitidy B (HBV) po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.

Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

Screeningové testy na hepatitidu B se nevyžadují, pokud:

• Známá anamnéza infekce HBV

• Jak nařídil místní zdravotnický úřad

  • Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud virová nálož HCV není při screeningu detekovatelná.

Poznámka: Účastníci musí mít dokončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací. Screeningové testy na hepatitidu C se nevyžadují, pokud:

• Známá anamnéza infekce HCV

• Jak nařídil místní zdravotnický úřad

  • Účastníci infikovaní HIV musí mít dobře kontrolovaný HIV na antiretrovirové léčbě (ART), definovanou jako:
• Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/mm^3
• Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzená hladina HIV ribonukleové kyseliny (RNA) pod 50 nebo LLOQ (pod hranicí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem
• Doporučuje se, aby účastníci neměli během posledních 12 měsíců žádné oportunní infekce definující AIDS.
• Účastníci ART musí být ve stabilním režimu, beze změn léků nebo úpravy dávky, po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie (den 1) a souhlasit s pokračováním ART během studie

• Kombinovaný režim ART nesmí obsahovat žádné antiretrovirové léky, které interagují s inhibitory/induktory/substráty CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substráty-inhibitory-a-induktory)

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL (shromážděno během 10 dnů před začátkem studie)
  • Krevní destičky ≥ 100 000/µL (odebírané během 10 dnů před začátkem studie)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (shromážděný během 10 dnů před začátkem studie). Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů
  • Kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (vybráno do 10 dnů před začátkem studia)

• Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN (shromážděno do 10 dnů před začátkem studie)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (předběžně odebíráno do 10 dnů do začátku studia)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (shromážděno do 10 dnů před začátkem studia)

Kritéria vyloučení:

• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 )
• Prodělal předchozí hysterektomii. (Předchozí lymfadenektomie povolena)
• Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů do /přidělení
• Podstoupil předchozí radioterapii rakoviny děložního čípku
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno
• Obdržela zkoumanou látku nebo použila zkušební zařízení během 4 týdnů před podáním studijní intervence
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Nejsou vyloučeni účastníci s nízkým rizikem raného stadia rakoviny prostaty (T1-T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen (PSA) < 10 ng/ml), buď léčení s definitivním záměrem, nebo neléčení v aktivním sledování se stabilním onemocněním
• Má známou aktivní karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence
• Má těžkou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu s výjimkou substituční léčby (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy)
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Anamnéza hepatitidy B (definovaná jako HBsAg reaktivní) nebo známé aktivní virové hepatitidy C (definovaná jako detekovatelná HCV RNA [kvalitativní]) infekce.

Poznámka: Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem

• Nedostatečně se zotavil z velké operace nebo má pokračující chirurgické komplikace
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Účastníci infikovaní HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby