Saroglitazar Magnesium pro léčbu primární biliární cholangitidy (EPICS-III)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku od 18 do 75 let, obojí včetně screeningu.

2. Subjekty užívající kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA) po dobu alespoň 12 měsíců v terapeutické dávce (alespoň 13 mg/kg za den) a stabilní dávce po dobu 6 měsíců před screeningovou návštěvou a s ALP ≥ 1,67 x ULN.

   NEBO Subjekty, které nejsou schopny tolerovat UDCA a nedostávaly UDCA alespoň 3 měsíce před datem screeningu a měly ALP ≥ 1,67 x ULN.

3. Anamnéza potvrzené diagnózy PBC na základě pokynů Americké asociace pro studium jaterních onemocnění [AASLD] a Praktických pokynů Evropské asociace pro studium jater [EASL], jak bylo prokázáno přítomností alespoň ≥ 2 z následujících 3 diagnostických faktorů:

   1. Anamnéza zvýšených hladin ALP po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem
   2. Subjekty by měly mít pozitivní titr anti-mitochondriálních protilátek (AMA) NEBO pokud je AMA negativní nebo v nízkém titru (< 1:80), pak by subjekty měly mít PBC specifické protilátky (anti-GP210 a/nebo anti-SP100 a/nebo protilátky proti hlavním složkám M2 [PDC-E2, komplex dehydrogenázy 2-oxoglutarové kyseliny])
   3. Biopsie jater v souladu s PBC
4. ALP ≥ 1,67 x ULN při návštěvě 1 a 2 a s < 30% rozptylem mezi hladinami od návštěvy 1 do návštěvy 2
5. Celkový bilirubin < 2 x ULN při screeningu (1. návštěva)
6. Musí poskytnout písemný informovaný souhlas a souhlasit s dodržováním zkušebního protokolu

Kritéria vyloučení:

1. Konzumace 2 standardních alkoholických nápojů denně u mužů a 1 standardního alkoholického nápoje denně u žen po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích měsíců (12 po sobě jdoucích týdnů) během 5 let před screeningem (Poznámka: 1 jednotka = 12 uncí piva, 4 unce vína nebo 1 unce lihovin/tvrdého alkoholu).

2. Anamnéza nebo přítomnost jiných souběžných onemocnění jater při screeningu:

   1. Chronická infekce virem hepatitidy B nebo C (HBV, HCV). (Poznámka: Pokud však byl subjekt léčen na infekci HCV a byl vyléčen po dobu delší než 2 roky od screeningu, mohou být tito jedinci do studie zařazeni)
   2. Primární sklerotizující cholangitida (PSC).
   3. Alkoholické onemocnění jater.

   4. Autoimunitní hepatitida (AIH) svědčící pro PBC s překryvným syndromem.

      Poznámka: Pařížská kritéria se běžně používají k definování přítomnosti PBC s rysy AIH a byla schválena EASL a AASLD. Podle těchto kritérií lze u pacienta s PBC stanovit diagnózu takto:

      Alespoň dva z následujících:

      I. ALP > 2 x ULN nebo GGT > 5 x ULN. II. AMA > 1:40. III. Floridní léze žlučovodu na histologii. A

      Alespoň dvě z následujících tří funkcí:

      I. ALT > 5 x ULN. II. Hladiny imunoglobulinu G v séru > 2 x ULN nebo pozitivní autoprotilátky hladkého svalstva.

      III. Středně těžká až těžká hepatitida rozhraní na histologii.

   5. Hemochromatóza.
   6. Nealkoholická steatohepatitida (NASH) na historické biopsii.
3. Cirhóza s komplikacemi, včetně anamnézy nebo přítomnosti: spontánní bakteriální peritonitidy, hepatocelulárního karcinomu, encefalopatie, známých velkých jícnových varixů nebo krvácení z varixů v anamnéze a aktivní nebo anamnéza hepatorenálního syndromu při screeningu.
4. Klinicky němá kompenzovaná cirhóza (při screeningu), definovaná jako (a) nodulární kontura jater při zobrazení břicha s alespoň jednou známkou jaterní dysfunkce (> ULN INR nebo < LLN sérový albumin); nebo (b) prodloužený INR (> ULN) a snížený albumin (< LLN); nebo (c) počet krevních destiček ULN nebo sérový albumin < LLN.
5. Zdravotní stavy, které mohou způsobit nehepatální zvýšení ALP (např. Pagetova choroba) nebo které mohou zkrátit očekávanou délku života na < 2 roky, včetně známých druhů rakoviny.
6. Použití thiazolidindionů nebo fibrátů (během 12 týdnů před screeningem).
7. Užívání kyseliny obetichové (OCA), azathioprinu, cyklosporinu, metotrexátu, mykofenolátu, pentoxifylinu, budesonidu a dalších systémových kortikosteroidů (Poznámka: dávka prednisonu by neměla být vyšší než 10 mg denně); potenciálně hepatotoxické léky (včetně α-methyl-dopy, sodné soli kyseliny valproové, isoniazidu nebo nitrofurantoinu) (do 12 týdnů před screeningem).
8. Užívání léků, které jsou známé jako inhibitory/substrát CYP2C8, během 4 týdnů před screeningem (viz Příloha 7 se seznamem známých inhibitorů/substrátů CYP2C8).
9. Operace střev v anamnéze (gastrointestinální [bariatrická] operace v předchozím 1 roce nebo podstupující vyšetření pro gastrointestinální chirurgii (bariatrická operace pro obezitu, rozsáhlá resekce tenkého střeva) nebo ortotopická transplantace jater (OLT) nebo uvedená pro OLT.
10. Diabetes mellitus 1. typu.

11. Nestabilní kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    1. Nestabilní angina pectoris (tj. nové nebo zhoršující se příznaky ischemické choroby srdeční během 12 týdnů před screeningem a během screeningového období), akutní koronární syndrom během 24 týdnů před screeningem a během screeningového období, akutní infarkt myokardu během 12 týdnů před screeningem screeningu a během screeningového období nebo srdeční selhání třídy (III - IV) New York Heart Association nebo zhoršení městnavého srdečního selhání nebo intervence na koronární arterii během 24 týdnů před screeningem a během screeningového období.
    2. Anamnéza/aktuální nestabilní srdeční dysrytmie.
    3. Nekontrolovaná hypertenze při screeningu.
    4. Cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat během 24 týdnů před screeningem.
12. Anamnéza intrakraniálního krvácení, arteriovenózní malformace, krvácivých poruch, poruch koagulace nebo screeningových krevních testů, které podle názoru zkoušejícího naznačují změněnou koagulabilitu (např. PT, INR, aPTT) při screeningu.

13. Nekontrolovaná porucha štítné žlázy

    1. Nekontrolovaná hypertyreóza: definována jako jakákoliv anamnéza hypertyreózy, která buď nebyla léčena radioaktivním jódem a/nebo chirurgickým zákrokem, nebo která byla léčena radioaktivním jódem a/nebo chirurgickým zákrokem, ale vyžadovala trvalé kontinuální nebo přerušované užívání inhibitorů syntézy hormonů štítné žlázy ( methimazol nebo propylthiouracil) během 24 týdnů před screeningem.
    2. Nekontrolovaná hypotyreóza: definována jako zahájení substituční terapie hormony štítné žlázy nebo úprava dávky substituční terapie během 12 týdnů před screeningem.
14. Anamnéza myopatií nebo známky aktivního svalového onemocnění prokázané CPK ≥ 5 x ULN při screeningu.
15. Subjekty, jejichž hodnoty ALT, AST nebo ALP při návštěvě 2 překročily o více než 50 % ve srovnání s návštěvou 1. Poznámka: Pokud hodnoty ALT, AST nebo ALP při návštěvě 2 překročí o více než 50 % od návštěvy 1, pak o třetinu hodnota bude změřena (během 1-2 týdnů) pro posouzení trendu. Pokud třetí hodnota vykazuje pokračující nárůst ≥ 10 %, pak je subjekt považován za nezpůsobilého pro randomizaci.

16. Jakákoli z následujících laboratorních hodnot při screeningu:

    1. Krevní destičky < 100 × 109/l
    2. Albumin < 3,2 g/dl
    3. eGFR < 60 ml/min/1,73 m2
    4. ALP > 10 x ULN
    5. ALT nebo AST > 250 U/L
17. Účast v jiné intervenční klinické studii a příjem jakékoli jiné hodnocené medikace (během 12 týdnů před randomizací až do konce studie).
18. Anamnéza malignity v posledních 5 letech a/nebo aktivní novotvar s výjimkou vyřešeného povrchového nemelanomového karcinomu kůže.
19. Kontraindikace Saroglitazar Magnesium nebo jakékoli stavy ovlivňující schopnost vyhodnotit účinky Saroglitazar Magnesium.
20. Známá alergie, citlivost nebo intolerance ke studovanému léčivu, komparátoru nebo složkám formulace.

21. Vyloučení související s těhotenstvím, včetně:

    1. Těhotná/kojící žena (včetně pozitivního těhotenského testu při screeningu).
    2. Plodné ženy a muži, POKUD během studie nepoužívají účinné antikoncepční metody (jako je nitroděložní tělísko nebo jiná mechanická metoda antikoncepce s kondomem nebo bránicí a spermicidem). U mužských subjektů musí být během studie přijata antikoncepční opatření (kondom a spermicid), a to buď mužským účastníkem, nebo jeho partnerkou. (Poznámka: Zapsané ženy jinak musí být chirurgicky sterilizovány po dobu nejméně 24 týdnů před screeningem nebo postmenopauzou, definovaných jako 52 týdnů bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny nebo po sexuální abstinenci.)
22. Anamnéza nebo jiný důkaz vážného onemocnění nebo jakýchkoli jiných stavů, které by podle názoru zkoušejícího učinily subjekt nevhodným pro studii (jako je špatně kontrolované psychiatrické onemocnění, HIV, onemocnění koronárních tepen nebo aktivní gastrointestinální stavy, které by mohly interferovat s absorpce léčiva).