Poškození jater, cholestatické onemocnění jater a NASH s pokročilou fibrózou a normální funkcí jater

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas se studií.
2. Muž nebo žena ve věku 18 až 80 let (včetně) v době podpisu ICF.
3. Index tělesné hmotnosti v rozmezí 18,0 až 48,0 kg/m2 (včetně) při screeningu.
4. Ženy musí být netěhotné, nekojící a neplodící nebo musí používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu trvání studie.
5. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním antikoncepce po celou dobu trvání studie.
6. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
7. Subjekty ve skupinách 1 až 6 mohou mít lékařské nálezy konzistentní s jejich stupněm jaterní dysfunkce, jak je určeno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi, EKG a klinickými laboratorními vyšetřeními při screeningu a kontrole. Účastníci s abnormálními nálezy, které zkoušející nepovažuje za klinicky významné, jsou způsobilí.
8. Účastníci s poruchou funkce jater ve skupinách 1-4 budou klasifikováni při screeningu na základě skóre CPT. Pokud klasifikace poškození jater u subjektu není stejná při screeningu a dni -1, zařazení subjektu do skupiny jaterní kategorie bude na uvážení hepatologického zkoušejícího.

9. Hodnoty laboratorních testů pro subjekty s poruchou funkce jater skupiny 1-4 musí být pro zkoušejícího klinicky přijatelné a musí splňovat všechny následující parametry při screeningu:

   1. Hodnota ALT/AST ≤ 10 × horní hranice normálu (ULN)
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/mm3
   3. Krevní destičky ≥ 25 000/mm3
   4. Hemoglobin ≥ 8 g/dl
   5. α-fetoprotein < 50 ng/ml nebo 50-80 ng/ml se souběžnou negativní zobrazovací studií (US, CT, MRI)

10. Skupina 2 musí mít důkaz o PHT, který se projevuje jedním z následujících:

    1. přítomnost jaterní encefalopatie nebo ascitu (při vyšetření nebo zobrazování nebo medikaci ke kontrole těchto příznaků),
    2. historická nebo současná přítomnost varixů pomocí zobrazování nebo endoskopie,
    3. historická nebo současná přítomnost splenomegalie pomocí zobrazovacího nebo fyzikálního vyšetření,
    4. předchozí měření gradientu jaterního žilního tlaku (HVPG) >10 mmHg,
    5. počet krevních destiček <150 000/mm3 (nebo /ul), popř
    6. Fibroscan® při screeningu >20 kPa.
11. Zdokumentovaná anamnéza cholestatického onemocnění jater (tj. primární biliární cholangitida, primární sklerotizující cholangitida) NEBO alkalická fosfatáza při screeningu >1,25 x ULN s AST/ALT <1,2 x ULN NEBO Historická přítomnost AMA (antimitochondriální protilátka) >1:40 a zvýšená alkalická fosfatáza > ULN při screeningu

12. Klinická diagnóza NASH a následující kritéria:

    A. Screening Fibroscan® se ztuhlostí jater > 8,5 kPa A CAP > 280 dB A Nejméně dvě kritéria pro metabolický syndrom modifikovaná z NCEP

    Pokyny ATP III při screeningu:

    i. Glukóza nalačno > 100 mg/dl nebo léčba zvýšenou hladinou glukózy, ii. HDL cholesterol nalačno <40 mg/dl u mužů a <50 mg/dl u žen nebo podstupující medikamentózní léčbu nízkého HDL cholesterolu, iii. Triglyceridy nalačno > 150 mg/dl nebo medikamentózní léčba hypertriglyceridémie, iv. Obvod pasu >102 cm u mužů nebo >88 cm u žen nebo BMI >30 kg/m2, v. systolický krevní tlak >130 mmHg nebo diastolický krevní tlak >85 mmHg nebo léčba hypertenze

    NEBO:

    b. Historická jaterní biopsie do 6 měsíců od screeningu v souladu s NASH s fibrózou 3. stupně a bez zdokumentovaného úbytku hmotnosti > 10 % od data jaterní biopsie

13. Subjekty s normální funkcí jater musí odpovídat věku (± 10 let), pohlaví a hmotnosti (± 10 kg) účastníkům onemocnění jater ve skupinách 1-6.
14. Subjekty by měly být v dobrém zdravotním stavu, což není určeno žádnými klinicky významnými nálezy v anamnéze, fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, 12svodových elektrokardiogramech (EKG) nebo laboratorních vyšetřeních při Screeningu nebo Check-in.
15. Hodnoty laboratorních testů v normálních mezích nebo považovány zkoušející za klinicky nevýznamné pro subjekty s normální funkcí jater včetně ALT/AST < 1,2 × ULN při screeningu.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný, nestabilní zdravotní stav nebo jiná nestabilita, která by bránila subjektu zúčastnit se studie, jak určí zkoušející nebo pověřená osoba.
2. Anamnéza malignity jakéhokoli typu v posledních 3 letech screeningu, s výjimkou následujících: in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu nebo chirurgicky vyříznutého nemelanomového karcinomu kůže (tj. bazaliom nebo spinocelulární karcinom).
3. Anamnéza operace žaludku nebo střeva nebo resekce během šesti měsíců před screeningem, které by mohly potenciálně změnit absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (nekomplikovaná apendektomie, cholecystektomie a oprava kýly budou povoleny).
4. Anamnéza jakékoli významné lékové alergie (jako je anafylaxe), kterou zkoušející považoval za klinicky relevantní.
5. Jakákoli větší operace do 3 měsíců od screeningu.
6. Darování krve nebo krevních produktů do 3 měsíců před screeningem.
7. Současné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou antibiotickou, antifungální nebo antivirovou léčbu nebo příznaky aktivního infekčního onemocnění během dvou týdnů před screeningem.
8. Užívejte nebo zamýšlíte používat jakékoli léky/produkty, o kterých je známo, že mění absorpci, metabolismus nebo eliminační procesy léků, včetně třezalky tečkované, během 21 dnů před screeningem, pokud to zkoušející nepovažuje za přijatelné.
9. Před podáním Saroglitazar Magnesium dostával nebo dostával jakýkoli hodnocený lék během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší).
10. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 úpravou diety při onemocnění ledvin (MDRD) při screeningu.
11. Pozitivní dechová zkouška na alkohol v době kontroly nebo u subjektů, které v současné době zneužívají alkohol nebo návykové látky, vyhodnotil zkoušející jako potenciálně narušující dodržování předpisů nebo bezpečnost subjektu.
12. Pozitivní test na zneužívání drog při screeningu nebo přijetí.
13. Jakýkoli subjekt se špatným periferním žilním přístupem
14. Příjem krevních produktů do 1 měsíce před check-inem.
15. Protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV) typu 1 pozitivní při screeningu pro všechny skupiny.
16. Subjekty, u kterých došlo ke změně stavu onemocnění jater do 30 dnů od screeningu, jak je zdokumentováno v anamnéze účastníka a které výzkumník považuje za klinicky významné.
17. Elektrokardiogram QTcF > 500 ms, potvrzený opakovaným měřením NEBO přítomností atrioventrikulárního (AV) bloku druhého nebo třetího stupně.

18. Předměty mající -

    1. Anamnéza gastrointestinálního krvácení během 1 měsíce před screeningem.
    2. Současná funkční transplantace orgánů.
    3. Důkaz těžkého ascitu vyžadujícího častou paracentézu podle názoru zkoušejícího.
19. Jedinci, kteří mají v anamnéze některý z následujících stavů: jaterní encefalopatie, ascites, anamnéza nebo současná přítomnost varixů při zobrazení nebo endoskopii, anamnéza nebo současná přítomnost splenomegalie při zobrazení nebo fyzikálním vyšetření, předchozí HVPG > 10, počet krevních destiček < 150 000 (nebo / ul) při screeningu nebo Fibroscan® při screeningu >20 kPa.
20. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 450 ms, potvrzeno opakovaným měřením NEBO přítomností AV bloku druhého nebo třetího stupně.
21. Povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) pozitivní, protilátky proti viru hepatitidy C (HCV-Ab) pozitivní.
22. Subjekty, které užívají nebo hodlají užívat jakékoli volně prodejné (vitamíny, minerály a fytoterapeutické/rostlinné/rostlinné přípravky) nebo léky na předpis během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před registrací, s výjimkou hormonální substituční terapie a terapie onemocnění jater a léčby souvisejících poruch, které byly stabilní po dobu alespoň 30 dnů před screeningem a do dne 1, pokud to zkoušející (nebo pověřená osoba) nepovažuje za přijatelné.
23. Jiná známá příčina onemocnění jater, jako je NASH, alkoholická steatohepatitida (ASH), autoimunitní hepatitida nebo akutní nebo chronická virová hepatitida, jak určí zkoušející a lékařská dokumentace subjektu
24. Důkazy jaterní dekompenzace, jako je ascites, jaterní encefalopatie nebo předchozí anamnéza varixového krvácení.
25. Žádná jiná známá příčina onemocnění jater, jako je primární biliární cholangitida (PBC), primární sklerotizující cholangitida (PSC), alkoholická steatohepatitida (ASH), autoimunitní hepatitida nebo akutní nebo chronická virová hepatitida, jak bylo stanoveno zkoušejícím a lékařskými záznamy subjektu
26. Počet krevních destiček <150 000 (nebo /ul)
27. Subjekty, které užily jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné léky, včetně rostlinných produktů, během 14 dnů před zahájením podávání studovaného léku, s výjimkou vitamínů, paracetamol, hormonální antikoncepce a/nebo jakýchkoli jiných volně prodejných léků. protiprodukt schválený vyšetřovatelem.