LEE011 (Ribociclib) v kombinaci s Docetaxel Plus Prednison v mCRPC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená rakovina prostaty. Malé buňky/neuroendokrinně diferencované jsou povoleny, ale nejsou vyžadovány pro účast ve studii.
• Progresivní metastatický karcinom prostaty (jak je definován níže v Položce č. 5) navzdory kastračním hladinám testosteronu (< 50 ng/dl).
• Pacienti mohou mít buď neměřitelné onemocnění NEBO měřitelné onemocnění

• Progresivní onemocnění během (nebo do 4 týdnů po dokončení) s abirateronem, enzalutamidem a/nebo ARN-509 na základě kteréhokoli z následujících:

  1. U pacientů s měřitelným onemocněním progrese podle kritérií RECIST.
  2. Důkaz PSA pro progresivní rakovinu prostaty spočívá v hladině PSA alespoň 2 ng/ml, která se zvýšila alespoň ve 2 po sobě jdoucích příležitostech s odstupem alespoň jednoho týdne. Pokud je potvrzující hodnota PSA (#3) nižší (tj. #3b) než screeningová hodnota PSA (#2), pak bude vyžadován další test na zvýšení PSA (#4), aby se dokumentovala progrese pro účely způsobilosti.
  3. Radionuklidový kostní sken: Alespoň dvě nová ložiska konzistentní s metastatickými lézemi
• Testosteron < 50 ng/dl. Pacienti musí pokračovat v primární androgenní deprivaci s analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), pokud nepodstoupili orchiektomii.
• U pacientů léčených antiandrogeny první generace jako poslední systémovou terapií (bikalutamid, nilutamid) musí od přerušení léčby do zahájení protokolární terapie uplynout alespoň 4 týdny s průkazem progrese onemocnění podle kritérií pracovní skupiny 2 klinických studií rakoviny prostaty (PCWG2) po vysazení předchozího antiandrogenu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l.
• Krevní destičky ≥ 100 × 109/l.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
• Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin) a hořčík v rámci normálních limitů pro instituci nebo korigované na normální limity před první dávkou studijní medikace.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, pokud nebyl v době vstupu do studie na přímém inhibitoru trombinu.
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x horní hranice normy (ULN). Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST <5 x ULN
• Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
• Žádné jiné systémové terapie rakoviny prostaty během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. dnem studijní terapie.
• Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku během užívání léku a 30 dnů po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou. Plodní muži musí používat kondom se spermicidem (metoda s dvojitou bariérou).
• Věk ≥ 18 let
• Před jakýmikoli screeningovými postupy a v souladu s místními směrnicemi je nutné získat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacient má známou přecitlivělost na ribociclib nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo předchozí léčbu inhibitorem cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4/6.
• Předchozí chemoterapie metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Chemoterapie podávaná v prostředí citlivém na kastraci je povolena za předpokladu, že poslední dávka chemoterapie byla delší než 6 měsíců před vstupem do studie
• Pacient má do 3 let od randomizace souběžnou malignitu nebo malignitu, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.
• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují všechna následující kritéria:
• Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
• Klinicky stabilní tumor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy pro mozkové metastázy.
• Základní screening metastáz do CNS není vyžadován, pokud nejsou přítomny známky a/nebo symptomy postižení
• Pacient není schopen polykat perorální léky a/nebo má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo významný resekce tenkého střeva).
• Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některého z následujících:
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem
• Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
• Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) získaným během screeningu.
• Anamnéza jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo abnormalit vedení během 12 měsíců od screeningu. Pacienti s frekvenčně řízenou fibrilací nebo flutterem síní jsou povoleni.
• Bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min v klidu), EKG nebo puls, při screeningu
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
• Jakákoli z následujících abnormalit při screeningu 12svodového EKG:
• QT interval s Fridericiovou korekcí (QTcF) > 450 ms
• Bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů za minutu v klidu)
• Tachykardie (srdeční frekvence > 100 tepů za minutu v klidu)
• interval P-R > 220 ms,
• QRS interval >109 msec
• Dokumentovaná kardiomyopatie
• Systolický krevní tlak >160 mmHg nebo <90 mmHg při screeningu
• AST a/nebo ALT > 1,5 x ULN se současnou alkalickou fosfatázou > 2,5 x ULN
• Pacient dostávající kterýkoli z následujících léků během 7 dnů ode dne 1 studijní léčby.
• Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
• Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.
• U kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes.
• Bylinné přípravky/léky
• Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku v dávce vyšší než ekvivalent 10 mg prednisonu/den, nebo který se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby
• Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: krátké trvání (<5 dnů) systémových kortikosteroidů; jakékoliv trvání topických aplikací (např. pro vyrážku), inhalační spreje (např. pro obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, přímými inhibitory trombinu, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
• Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
• Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie léku nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
• Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii) a/nebo v kterým bylo ozářeno ≥25 % kostní dřeně.
• Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není nutné)
• Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií podle NCI-CTCAE verze 4.03 na úroveň nižší nebo rovnou 1. stupni (výjimka z tohoto kritéria: pacienti s neuropatií vyvolanou taxanem 1. stupně, alopecie jakéhokoli stupně, amenorea nebo jiná toxicita nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího, mohou do studie vstoupit).
• Pacienti s chronickým onemocněním jater s Child-Pugh skóre B nebo C.
• Pacienti se závažnými interkurentními infekcemi nebo nezhoubnými onemocněními, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena komplikacemi této terapie.
• Pacienti se závažným psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by podle úsudku zkoušejícího omezovala shodu s požadavky studie.
• Krvácející diatéza v anamnéze. Pacienti užívající antikoagulancia musí mít možnost bezpečně přerušit léčbu kvůli biopsii nádoru (pouze fáze 2)
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas