LEE011 (Ribociclib) yhdessä Docetaxel Plus Prednisonin kanssa mCRPC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu eturauhassyöpä. Pienisoluinen/neuroendokriininen erilaistettu sallittu, mutta ei pakollinen tutkimukseen osallistumiseen.
• Progressiivinen metastaattinen eturauhassyöpä (määritelty alla kohdassa 5) huolimatta testosteronin kastraattitasoista (< 50 ng/dl).
• Potilailla voi olla joko ei-mitattavissa oleva sairaus TAI mitattavissa oleva sairaus

• Etenevä sairaus abirateronin, enzalutamidin ja/tai ARN-509:n aikana (tai 4 viikon sisällä sen valmistumisesta) jommankumman seuraavista syistä:

  1. Potilaille, joilla on mitattavissa oleva sairaus, eteneminen RECIST-kriteerien mukaan.
  2. Progressiivisen eturauhassyövän PSA-todisteena on vähintään 2 ng/ml:n PSA-taso, joka on noussut vähintään kahdesti peräkkäin vähintään viikon välein. Jos vahvistava PSA-arvo (#3) on pienempi (eli #3b) kuin seulonta-PSA-arvo (#2), vaaditaan lisätesti PSA:n (#4) nousulle, jotta voidaan dokumentoida eteneminen kelpoisuuden varmistamiseksi.
  3. Radionuklidiluun skannaus: Vähintään kaksi uutta pesäkettä, jotka vastaavat metastaattisia vaurioita
• Testosteroni < 50 ng/dl. Potilaiden on jatkettava primaarista androgeenideprivaatiota luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) analogilla, jos heille ei ole tehty orkiektomiaa.
• Potilailla, joita on hoidettu ensimmäisen sukupolven antiandrogeenilla viimeisimpänä systeemisenä hoitona (bikalutamidi, nilutamidi), on oltava vähintään 4 viikkoa hoidon lopettamisesta protokollahoidon aloittamiseen, kun eturauhassyövän kliinisten tutkimusten työryhmän 2 (PCWG2) kriteerien mukaan on todisteita taudin etenemisestä. aiemman antiandrogeenihoidon lopettamisen jälkeen.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
• Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l.
• Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l.
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl.
• Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin) ja magnesium laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaalirajoihin ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5, ellei suoralla trombiini-inhibiittorilla tutkimukseen tullessa.
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
• Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x normaalin yläraja (ULN). Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT < 5 x ULN
• Kokonaisbilirubiini < ULN; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin syndrooma.
• Ei muita eturauhassyövän systeemisiä hoitoja 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen tutkimushoidon päivää 1.
• Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 30 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy. Hedelmällisten miesten on käytettävä spermisidillä varustettua kondomia (kaksoisestemenetelmä).
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä ja paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys ribosiklibille tai jollekin sen apuaineelle tai hän on aiemmin saanut hoitoa sykliiniriippuvaisella kinaasi (CDK) 4/6 -estäjillä.
• Aikaisempi kemoterapia metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon. Kastraatioherkässä ympäristössä annettu kemoterapia on sallittua edellyttäen, että viimeinen kemoterapiannos oli yli 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä satunnaistamisesta, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää, okasolusyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää.
• Potilaat, joilla on keskushermostoa (CNS), elleivät he täytä kaikkia seuraavia kriteerejä:
• Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
• Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana, mutta ei saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaasien varalta.
• Keskushermoston etäpesäkkeiden perusseulonta ei ole tarpeen, ellei merkkejä ja/tai oireita
• Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkitystä ja/tai hänellä on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai merkittävä ohutsuolen resektio).
• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai viimeaikaiset tapahtumat, mukaan lukien jokin seuraavista:
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden aikana ennen seulontaa
• Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
• Potilaalla on vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä seulonnan aikana saadulla Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
• Aiemmin mitä tahansa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukohtaisia ​​rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä 12 kuukauden sisällä seulonnasta. Potilaat, joilla on nopeussäädelty eteisvärinä tai lepatus, ovat sallittuja.
• Bradykardia (syke < 50 lyöntiä levossa), EKG:llä tai pulssilla, seulonnassa
• Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä
• Mikä tahansa seuraavista poikkeavuuksista 12-kytkentäisen EKG:n seulonnassa:
• QT-aika Friderician korjauksella (QTcF) > 450 ms
• Bradykardia (syke < 50 bpm levossa)
• Takykardia (syke > 100 bpm levossa)
• P-R-väli > 220 ms,
• QRS-väli >109 ms
• Dokumentoitu kardiomyopatia
• Systolinen verenpaine >160 mmHg tai <90 mmHg seulonnassa
• ASAT ja/tai ALAT > 1,5 x ULN ja samanaikainen alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN
• Potilas, joka saa mitä tahansa seuraavista lääkkeistä 7 päivän sisällä tutkimushoidon päivästä 1.
• Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit
• Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta.
• Niillä on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes.
• Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet
• Potilas saa tai on saanut systeemisiä kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista annoksella, joka on suurempi kuin 10 mg prednisonia/vrk, tai potilas ei ole täysin toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Seuraavat kortikosteroidien käyttötavat ovat sallittuja: lyhytkestoiset (< 5 päivää) systeemiset kortikosteroidit; minkä tahansa keston ajan paikallisesti (esim. ihottumaan), inhaloitaviin suihkeisiin (esim. obstruktiivisiin hengitystiesairauksiin), silmätippoihin tai paikallisiin injektioihin (esim.
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, suorilla trombiinin estäjillä, pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu.
• Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan kumpi on pidempi
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai se ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena).
• Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja joka ei ole toipunut asteeseen 1 tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö), ja/tai joiden luuytimestä säteilytettiin ≥ 25 %.
• Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testiä ei vaadita)
• Potilas ei ole toipunut kaikista myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aiempiin syöpähoitoihin NCI-CTCAE-versioon 4.03 asteella 1 (poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on asteen 1 taksaanin aiheuttama neuropatia, mikä tahansa aste hiustenlähtö, kuukautiset tai muu toksisuus joita ei pidetä potilaan turvallisuusriskinä tutkijan harkinnan mukaan, saavat osallistua tutkimukseen).
• Potilaat, joilla on krooninen maksasairaus ja joiden Child-Pugh-pistemäärä on B tai C.
• Potilaat, joilla on vakavia toistuvia infektioita tai ei-pahanlaatuisia lääketieteellisiä sairauksia, jotka ovat hallitsemattomia tai joiden hallinta saattaa vaarantua tämän hoidon komplikaatioiden vuoksi.
• Potilaat, joilla on vakava psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista tutkimuksen tutkijan arvion mukaan.
• Verenvuotodiateesi historia. Antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden on voitava keskeyttää hoito turvallisesti kasvainbiopsiaa varten (vain vaihe 2)
• Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta