LEE011 (ribociclib) en combinación con docetaxel más prednisona en CPRCm

Criterios de inclusión:

• Cáncer de próstata confirmado histológicamente. Se permite la diferenciación de células pequeñas/neuroendocrinas, pero no se requiere para la participación en el estudio.
• Cáncer de próstata metastásico progresivo (como se define a continuación en el Punto 5) a pesar de los niveles de castración de testosterona (< 50 ng/dL).
• Los pacientes pueden tener una enfermedad no medible O una enfermedad medible

• Enfermedad progresiva durante (o dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización) con abiraterona, enzalutamida y/o ARN-509 según cualquiera de los siguientes:

  1. Para pacientes con enfermedad medible, progresión según los criterios RECIST.
  2. La evidencia de PSA para el cáncer de próstata progresivo consiste en un nivel de PSA de al menos 2 ng/ml que ha aumentado en al menos 2 ocasiones sucesivas, con al menos una semana de diferencia. Si el valor de PSA de confirmación (#3) es menor (es decir, #3b) que el valor de PSA de detección (#2), entonces se requerirá una prueba adicional para determinar el aumento de PSA (#4) para documentar la progresión a efectos de elegibilidad.
  3. Gammagrafía ósea con radionúclidos: al menos dos nuevos focos compatibles con lesiones metastásicas
• Testosterona < 50 ng/dL. Los pacientes deben continuar con la deprivación androgénica primaria con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) si no se han sometido a una orquiectomía.
• Los pacientes tratados con antiandrógenos de primera generación como terapia sistémica más reciente (bicalutamida, nilutamida) deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la interrupción del tratamiento hasta el inicio de la terapia del protocolo con evidencia de progresión de la enfermedad según los criterios del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata 2 (PCWG2). después de la interrupción del antiandrógeno anterior.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
• Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
• Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 a menos que esté recibiendo un inhibidor directo de la trombina al momento de ingresar al estudio.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min
• En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 veces el límite superior normal (ULN). Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST <5 x LSN
• Bilirrubina total <LSN; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
• Ninguna otra terapia sistémica para el cáncer de próstata dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del día 1 de la terapia del estudio.
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 30 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal. Los hombres fértiles deben usar un condón con espermicida (método de doble barrera).
• Edad ≥ 18 años
• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección y de acuerdo con las pautas locales.

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a ribociclib o cualquiera de sus excipientes, o tratamiento previo con inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6.
• Quimioterapia previa para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Se permite la quimioterapia administrada en un entorno sensible a la castración siempre que la última dosis de quimioterapia haya sido superior a 6 meses antes del ingreso al estudio
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la aleatorización, con la excepción de cáncer de piel de células basales, carcinoma de células escamosas, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado curativamente tratados adecuadamente.
• Pacientes con compromiso del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan con todos los siguientes criterios:
• Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
• Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
• No se requiere la detección inicial de metástasis en el SNC a menos que haya signos y/o síntomas de afectación
• El paciente no puede tragar medicamentos orales y/o tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
• El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %, según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) obtenido durante la selección.
• Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción en los 12 meses anteriores a la selección. Se permiten pacientes con fibrilación o aleteo auricular de frecuencia controlada.
• Bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 lpm en reposo), por ECG o pulso, en la selección
• Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Cualquiera de las siguientes anomalías en el ECG de detección de 12 derivaciones:
• Intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) > 450 ms
• Bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 lpm en reposo)
• Taquicardia (frecuencia cardíaca > 100 lpm en reposo)
• Intervalo P-R > 220mseg,
• Intervalo QRS >109 ms
• Miocardiopatía documentada
• Presión arterial sistólica >160 mmHg o <90 mmHg en la selección
• AST y/o ALT > 1,5 x ULN con fosfatasa alcalina concomitante > 2,5 x ULN
• Paciente que recibe cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 7 días del día 1 del tratamiento del estudio.
• Inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
• Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.
• Que tengan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.
• Preparados/medicamentos a base de hierbas
• El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio a una dosis superior al equivalente de 10 mg de prednisona/día, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
• Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: corta duración (<5 días) de corticosteroides sistémicos; cualquier duración de las aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, inhibidores directos de la trombina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
• Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera cirugía mayor).
• Paciente que haya recibido radioterapia ≤4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia), y/o en a quienes se irradió ≥25% de la médula ósea.
• El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por VIH (no se requieren pruebas)
• El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas a NCI-CTCAE versión 4.03 a un grado 1 o menor (Excepción a este criterio: pacientes con neuropatía inducida por taxanos de grado 1, cualquier grado de alopecia, amenorrea u otras toxicidades no se considera un riesgo para la seguridad del paciente según el criterio del investigador, se les permite participar en el estudio).
• Pacientes con enfermedad hepática crónica con una puntuación de Child-Pugh B o C.
• Pacientes con infecciones intercurrentes graves o enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por las complicaciones de esta terapia.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas graves/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio a juicio del investigador del estudio.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica. Los pacientes que reciben anticoagulación deben poder interrumpir con seguridad el tratamiento para la biopsia del tumor (solo en la Fase 2)
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.