LEE011 (Ribociclib) in combinazione con Docetaxel Plus Prednisone in mCRPC

Criterio di inclusione:

• Cancro alla prostata confermato istologicamente. Differenziato a piccole cellule/neuroendocrino consentito ma non richiesto per la partecipazione allo studio.
• Carcinoma prostatico metastatico progressivo (come definito di seguito al punto n. 5) nonostante i livelli castrati di testosterone (<50 ng/dL).
• I pazienti possono avere una malattia non misurabile o una malattia misurabile

• Malattia progressiva durante (o entro 4 settimane dal completamento) con abiraterone, enzalutamide e/o ARN-509 sulla base di uno qualsiasi dei seguenti:

  1. Per i pazienti con malattia misurabile, progressione secondo i criteri RECIST.
  2. L'evidenza di PSA per il carcinoma prostatico progressivo consiste in un livello di PSA di almeno 2 ng/ml che è aumentato in almeno 2 occasioni consecutive, a distanza di almeno una settimana. Se il valore del PSA di conferma (#3) è inferiore (ovvero, #3b) del valore del PSA di screening (#2), sarà richiesto un test aggiuntivo per l'aumento del PSA (#4) per documentare la progressione ai fini dell'idoneità.
  3. Scintigrafia ossea con radionuclidi: almeno due nuovi focolai compatibili con lesioni metastatiche
• Testosterone < 50 ng/dL. I pazienti devono continuare la privazione primaria degli androgeni con un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) se non sono stati sottoposti a orchiectomia.
• I pazienti trattati con anti-androgeni di prima generazione come terapia sistemica più recente (bicalutamide, nilutamide) devono trascorrere almeno 4 settimane dall'interruzione del trattamento all'inizio della terapia del protocollo con evidenza di progressione della malattia secondo i criteri del gruppo di lavoro 2 per gli studi clinici sul cancro alla prostata (PCWG2) dopo la sospensione del precedente anti-androgeno.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L.
• Piastrine ≥ 100 × 109/L.
• Emoglobina ≥ 9 g/dl.
• Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica) e magnesio entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali prima della prima dose del farmaco in studio.
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 a meno che non si assumesse un inibitore diretto della trombina al momento dell'ingresso nello studio.
• Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min
• In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 x limite superiore della norma (ULN). Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST <5 x ULN
• Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
• Nessun'altra terapia sistemica per il cancro alla prostata entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del giorno 1 della terapia in studio.
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. I maschi fertili devono usare un preservativo con spermicida (metodo a doppia barriera).
• Età ≥ 18 anni
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening e secondo le linee guida locali.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a ribociclib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o precedente trattamento con inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6.
• Precedente chemioterapia per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. La chemioterapia somministrata in un ambiente sensibile alla castrazione è consentita a condizione che l'ultima dose di chemioterapia sia stata superiore a 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• - Il paziente presenta un tumore maligno concomitante o un tumore maligno entro 3 anni dalla randomizzazione, ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino tutti i seguenti criteri:
• Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
• Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
• Lo screening di base per le metastasi del SNC non è richiesto a meno che non siano presenti segni e/o sintomi di coinvolgimento
• Il paziente non è in grado di deglutire i farmaci per via orale e/o presenta compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o significativa resezione dell'intestino tenue).
• Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
• Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO) ottenuto durante lo screening.
• Storia di qualsiasi aritmia cardiaca, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione entro 12 mesi dallo screening. Sono ammessi pazienti con fibrillazione o flutter atriale a frequenza controllata.
• Bradicardia (frequenza cardiaca < 50 bpm a riposo), all'ECG o al polso, allo screening
• Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Una qualsiasi delle seguenti anomalie allo screening dell'ECG a 12 derivazioni:
• Intervallo QT con correzione di Fridericia (QTcF) > 450 msec
• Bradicardia (frequenza cardiaca < 50 bpm a riposo)
• Tachicardia (frequenza cardiaca > 100 bpm a riposo)
• Intervallo P-R > 220 msec,
• Intervallo QRS >109 ms
• Cardiomiopatia documentata
• Pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o <90 mmHg allo screening
• AST e/o ALT > 1,5 x ULN con fosfatasi alcalina concomitante > 2,5 x ULN
• - Paziente che riceve uno dei seguenti farmaci entro 7 giorni dal giorno 1 del trattamento in studio.
• Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
• Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
• Che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta.
• Preparati erboristici/medicinali
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio a una dose superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone/die, o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento
• Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: corticosteroidi sistemici di breve durata (<5 giorni); qualsiasi durata di applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, inibitori diretti della trombina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia tumorale non è considerata un intervento chirurgico importante).
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio e che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui è stato irradiato ≥25% del midollo osseo.
• Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non richiesto)
• La paziente non si è ripresa da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali secondo NCI-CTCAE versione 4.03 a un grado inferiore o uguale a 1 (eccezione a questo criterio: pazienti con neuropatia indotta da taxani di grado 1, qualsiasi grado di alopecia, amenorrea o altre tossicità non considerati un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore, sono autorizzati a partecipare allo studio).
• Pazienti con malattia epatica cronica con punteggio Child-Pugh B o C.
• Pazienti con gravi infezioni intercorrenti o malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia.
• Pazienti con gravi malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio a giudizio dello sperimentatore dello studio.
• Storia di diatesi emorragica. I pazienti che ricevono anticoagulanti devono essere in grado di interrompere in sicurezza il trattamento per la biopsia tumorale (solo Fase 2)
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso