LEE011 (Ribociclib) i kombination med Docetaxel Plus Prednison i mCRPC

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet prostatacancer. Småcellet/neuroendokrin differentieret tilladt, men ikke påkrævet for deltagelse i undersøgelsen.
• Progressiv metastatisk prostatacancer (som defineret nedenfor i punkt #5) på trods af kastratniveauer af testosteron (< 50 ng/dL).
• Patienter kan have enten ikke-målbar sygdom ELLER målbar sygdom

• Progressiv sygdom under (eller inden for 4 uger efter afslutning) med abirateron, enzalutamid og/eller ARN-509 baseret på et af følgende:

  1. For patienter med målbar sygdom, progression efter RECIST-kriterierne.
  2. PSA-evidens for progressiv prostatacancer består af et PSA-niveau på mindst 2 ng/ml, som er steget ved mindst 2 på hinanden følgende lejligheder med mindst en uges mellemrum. Hvis den bekræftende PSA (#3)-værdi er mindre (dvs. #3b) end screening-PSA-værdien (#2), så vil en yderligere test for stigende PSA (#4) være påkrævet for at dokumentere progression med henblik på berettigelse.
  3. Radionuklid knoglescanning: Mindst to nye foci i overensstemmelse med metastatiske læsioner
• Testosteron < 50 ng/dL. Patienter skal fortsætte primært androgen-deprivation med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH)-analog, hvis de ikke har gennemgået orkiektomi.
• Patienter, der behandles med første generations anti-androgen som seneste systemisk behandling (bicalutamid, nilutamid), skal have forløbet mindst 4 uger fra behandlingen seponeres til start af protokolbehandlingen med tegn på sygdomsprogression ifølge Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) kriterier efter seponering af tidligere anti-androgen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:
• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L.
• Blodplader ≥ 100 × 109/L.
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dl.
• Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin) og magnesium inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser før første dosis af undersøgelsesmedicin.
• International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 medmindre på direkte trombinhæmmer på tidspunktet for undersøgelsens start.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x øvre normalgrænse (ULN). Hvis patienten har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN
• Total bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
• Ingen andre systemiske behandlinger for prostatacancer inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før dag 1 af studieterapien.
• Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 30 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Fertile mænd skal bruge kondom med sæddræbende middel (dobbeltbarrieremetode).
• Alder ≥ 18 år
• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer og i henhold til lokale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for ribociclib eller et eller flere af dets hjælpestoffer eller tidligere behandling med cyclin-afhængig kinase (CDK) 4/6-hæmmer.
• Tidligere kemoterapi for metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. Kemoterapi administreret i kastrationsfølsomme omgivelser er tilladt, forudsat at sidste dosis kemoterapi var større end 6 måneder før studiestart
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter randomisering, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet, basalcellehudkræft, pladecellekræft, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.
• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder alle følgende kriterier:
• Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
• Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
• Baseline-screening for CNS-metastaser er ikke påkrævet, medmindre tilstedeværelsen af ​​tegn og/eller symptomer på involvering
• Patienten er ikke i stand til at sluge oral medicin og/eller har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller signifikant tyndtarmsresektion).
• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hændelser, herunder nogen af ​​følgende:
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening
• Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
• Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) opnået under screening.
• Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening. Patienter med hastighedsstyret atrieflimren eller flagren er tilladt.
• Bradykardi (puls < 50 bpm i hvile), ved EKG eller puls, ved screening
• Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Enhver af følgende abnormiteter ved screening af 12-aflednings-EKG:
• QT-interval med Fridericias korrektion (QTcF) > 450 msek
• Bradykardi (puls < 50 slag/min i hvile)
• Takykardi (puls > 100 slag/min i hvile)
• P-R interval > 220msec,
• QRS-interval >109 msek
• Dokumenteret kardiomyopati
• Systolisk blodtryk >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening
• ASAT og/eller ALAT > 1,5 x ULN med samtidig alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN
• Patient, der modtager nogen af ​​følgende medikamenter inden for 7 dage efter dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
• Som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5.
• Som har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
• Urtepræparater/medicin
• Patienten får i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet i en dosis, der er større end det, der svarer til 10 mg prednison/dag, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: kort varighed (<5 dage) af systemiske kortikosteroider; enhver varighed af topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære).
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, direkte trombinhæmmere, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
• Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst
• Større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig over større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som større operation).
• Patient, som har modtaget strålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci), og/eller i hvem ≥25 % af knoglemarven blev bestrålet.
• Patienten har en kendt historie med hiv-infektion (test ikke påkrævet)
• Patienten er ikke kommet sig fra alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til NCI-CTCAE version 4.03 til mindre end eller lig med grad 1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med grad 1 taxan-induceret neuropati, enhver grad af alopeci, amenoré eller anden toksicitet ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn, får lov til at deltage i undersøgelsen).
• Patienter med kronisk leversygdom med en Child-Pugh score B eller C.
• Patienter med alvorlige interkurrente infektioner eller ikke-maligne medicinske sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol kan blive sat i fare af komplikationerne af denne terapi.
• Patienter med alvorlig psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav efter undersøgelsens investigator.
• Anamnese med blødende diatese. Patienter, der får anti-koagulation, skal sikkert kunne afbryde behandlingen for tumorbiopsi (kun fase 2)
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke