LEE011 (Ribociclib) in Kombination mit Docetaxel plus Prednison bei mCRPC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter Prostatakrebs. Kleinzellig/neuroendokrin differenziert erlaubt, aber nicht erforderlich für die Teilnahme an der Studie.
• Fortschreitender metastasierter Prostatakrebs (wie unten in Punkt 5 definiert) trotz kastrierter Testosteronspiegel (< 50 ng/dL).
• Patienten können entweder eine nicht messbare Krankheit ODER eine messbare Krankheit haben

• Progressive Erkrankung während (oder innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss) mit Abirateron, Enzalutamid und/oder ARN-509, basierend auf einem der folgenden:

  1. Bei Patienten mit messbarer Erkrankung Progression nach den RECIST-Kriterien.
  2. Ein PSA-Nachweis für progressiven Prostatakrebs besteht aus einem PSA-Wert von mindestens 2 ng/ml, der mindestens 2 Mal hintereinander im Abstand von mindestens einer Woche angestiegen ist. Wenn der PSA-Bestätigungswert (Nr. 3) niedriger ist (d. h. Nr. 3b) als der Screening-PSA-Wert (Nr. 2), dann ist ein zusätzlicher Test auf steigenden PSA-Wert (Nr. 4) erforderlich, um den Fortschritt für die Eignung zu dokumentieren.
  3. Radionuklid-Knochenscan: Mindestens zwei neue Herde im Einklang mit metastatischen Läsionen
• Testosteron < 50 ng/dl. Die Patienten müssen den primären Androgenentzug mit einem Analogon des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) fortsetzen, wenn sie sich keiner Orchiektomie unterzogen haben.
• Patienten, die mit Antiandrogenen der ersten Generation als jüngste systemische Therapie (Bicalutamid, Nilutamid) behandelt wurden, müssen seit dem Absetzen der Behandlung bis zum Beginn der Protokolltherapie mindestens 4 Wochen verstrichen sein und eine Krankheitsprogression nach den Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) aufweisen nach Absetzen vorheriger Antiandrogene.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l.
• Blutplättchen ≥ 100 × 109/l.
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
• Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) und Magnesium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5, außer bei direktem Thrombininhibitor zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 x ULN
• Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
• Keine anderen systemischen Therapien für Prostatakrebs innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Tag 1 der Studientherapie.
• Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 30 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Fruchtbare Männer müssen ein Kondom mit Spermizid verwenden (Doppelbarrieremethode).
• Alter ≥ 18 Jahre
• Vor jedem Screening-Verfahren und gemäß den örtlichen Richtlinien muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ribociclib oder einen seiner Hilfsstoffe oder eine vorherige Behandlung mit einem Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4/6-Inhibitor.
• Vorherige Chemotherapie bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs. Chemotherapie, die in der kastrationssensitiven Umgebung verabreicht wird, ist erlaubt, vorausgesetzt, die letzte Dosis der Chemotherapie war länger als 6 Monate vor Studieneintritt
• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Randomisierung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomatosem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen alle der folgenden Kriterien:
• Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
• Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
• Ein Baseline-Screening auf ZNS-Metastasen ist nicht erforderlich, es sei denn, es liegen Anzeichen und/oder Symptome einer Beteiligung vor
• Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikation zu schlucken und/oder hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder signifikant Dünndarmresektion).
• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:
• Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
• Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
• Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt, das während des Screenings erstellt wurde.
• Anamnese von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Patienten mit frequenzgesteuertem Vorhofflimmern oder -flattern sind zugelassen.
• Bradykardie (Herzfrequenz < 50 bpm in Ruhe), per EKG oder Puls, beim Screening
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
• Jede der folgenden Anomalien beim 12-Kanal-EKG-Screening:
• QT-Intervall mit Fridericia-Korrektur (QTcF) > 450 ms
• Bradykardie (Herzfrequenz < 50 bpm in Ruhe)
• Tachykardie (Herzfrequenz > 100 bpm in Ruhe)
• PR-Intervall > 220 ms,
• QRS-Intervall >109 ms
• Dokumentierte Kardiomyopathie
• Systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder < 90 mmHg beim Screening
• AST und/oder ALT > 1,5 x ULN bei gleichzeitiger alkalischer Phosphatase > 2,5 x ULN
• Patient, der innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 der Studienbehandlung eines der folgenden Medikamente erhält.
• Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
• Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
• Die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren.
• Pflanzliche Präparate/Medikamente
• Der Patient erhält oder hat derzeit systemische Kortikosteroide ≤2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments in einer Dosis von mehr als dem Äquivalent von 10 mg Prednison/Tag erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung nicht vollständig erholt
• Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: kurze Dauer (< 5 Tage) von systemischen Kortikosteroiden; jegliche Dauer topischer Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokalen Injektionen (z. B. intraartikulär).
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, direkten Thrombininhibitoren, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt hat (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
• Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie von ≤4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung von ≤2 Wochen erhalten haben und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen umfassen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben, und/oder in bei denen ≥25 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.
• Patient hat eine bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte (kein Test erforderlich)
• Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien gemäß NCI-CTCAE Version 4.03 auf weniger als oder gleich Grad 1 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Taxan-induzierter Neuropathie Grad 1, Alopezie jeden Grades, Amenorrhö oder anderen Toxizitäten nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden, dürfen an der Studie teilnehmen).
• Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit einem Child-Pugh-Score B oder C.
• Patienten mit schweren interkurrenten Infektionen oder nicht bösartigen medizinischen Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Komplikationen dieser Therapie gefährdet sein könnte.
• Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Geschichte der Blutungsdiathese. Patienten, die eine Antikoagulation erhalten, müssen in der Lage sein, die Behandlung für eine Tumorbiopsie sicher zu unterbrechen (nur Phase 2)
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen