LEE011 (rybocyklib) w połączeniu z docetakselem plus prednizonem w mCRPC

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony rak prostaty. Zróżnicowanie drobnokomórkowe/neuroendokrynne dozwolone, ale nie wymagane do udziału w badaniu.
• Postępujący rak gruczołu krokowego z przerzutami (zgodnie z definicją poniżej w punkcie 5) pomimo kastracyjnego poziomu testosteronu (< 50 ng/dl).
• Pacjenci mogą mieć chorobę niemierzalną LUB chorobę mierzalną

• Postępująca choroba podczas (lub w ciągu 4 tygodni od zakończenia) stosowania abirateronu, enzalutamidu i/lub ARN-509 na podstawie jednego z poniższych kryteriów:

  1. W przypadku pacjentów z mierzalną chorobą progresja według kryteriów RECIST.
  2. Dowodem PSA na postępujący rak gruczołu krokowego jest poziom PSA wynoszący co najmniej 2 ng/ml, który wzrósł co najmniej 2 razy z rzędu, w odstępie co najmniej jednego tygodnia. Jeśli potwierdzająca wartość PSA (nr 3) jest mniejsza (tj. nr 3b) niż wartość skriningowa PSA (nr 2), wówczas wymagany będzie dodatkowy test na rosnący PSA (nr 4), aby udokumentować postęp w celu zakwalifikowania.
  3. Scyntygrafia kości z użyciem radionuklidów: co najmniej dwa nowe ogniska odpowiadające zmianom przerzutowym
• Testosteron < 50 ng/dL. Pacjenci muszą kontynuować pierwotną deprywację androgenów za pomocą analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), jeśli nie przeszli orchiektomii.
• U pacjentów leczonych antyandrogenem pierwszej generacji jako najnowszą terapią ogólnoustrojową (bikalutamidem, nilutamidem) muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od przerwania leczenia do rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem z potwierdzoną progresją choroby według kryteriów Grupy Roboczej ds. Badań Klinicznych Raka Prostaty 2 (PCWG2) po odstawieniu wcześniejszego antyandrogenu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi:
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l.
• Płytki krwi ≥ 100 × 109/l.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
• Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy) i magnez mieściły się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do normy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5, chyba że w momencie włączenia do badania stosowano bezpośredni inhibitor trombiny.
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
• W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <2,5 x górna granica normy (GGN). Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT <5 x GGN
• bilirubina całkowita < GGN; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
• Żadne inne ogólnoustrojowe terapie raka prostaty w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem badanej terapii.
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny. Płodne samce muszą stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym (metoda podwójnej bariery).
• Wiek ≥ 18 lat
• Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed wszelkimi procedurami przesiewowymi i zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Kryteria wyłączenia:

• U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na rybocyklib lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy cyklinozależnej (CDK) 4/6.
• Wcześniejsza chemioterapia przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację. Chemioterapia podawana w warunkach wrażliwych na kastrację jest dozwolona pod warunkiem, że ostatnia dawka chemioterapii była większa niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od randomizacji, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy.
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają wszystkie z poniższych kryteriów:
• Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
• Wyjściowe badanie przesiewowe w kierunku przerzutów do OUN nie jest wymagane, chyba że występują oznaki i/lub objawy zajęcia
• Pacjent nie jest w stanie połykać leków doustnych i/lub ma upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub znaczna resekcja jelita cienkiego).
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawne zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
• Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) uzyskanego podczas badania przesiewowego.
• Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Pacjenci z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością są dopuszczeni.
• Bradykardia (częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę w spoczynku) na podstawie EKG lub tętna podczas badania przesiewowego
• Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT
• Każda z poniższych nieprawidłowości w badaniu przesiewowym 12-odprowadzeniowego EKG:
• Odstęp QT z poprawką Fridericii (QTcF) > 450 ms
• Bradykardia (tętno < 50 uderzeń na minutę w spoczynku)
• Tachykardia (tętno > 100 uderzeń na minutę w spoczynku)
• interwał P-R > 220ms,
• Odstęp QRS >109 ms
• Udokumentowana kardiomiopatia
• Skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub <90 mmHg podczas badania przesiewowego
• AspAT i (lub) AlAT > 1,5 x GGN z towarzyszącą fosfatazą alkaliczną > 2,5 x GGN
• Pacjent otrzymujący którykolwiek z poniższych leków w ciągu 7 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania.
• Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
• Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5.
• Które mają znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes.
• Preparaty/leki ziołowe
• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku w dawce większej niż równowartość 10 mg prednizonu na dobę lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia
• Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: krótkotrwałe (<5 dni) kortykosteroidy ogólnoustrojowe; dowolny czas stosowania miejscowego (np. w przypadku wysypki), aerozoli wziewnych (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), kropli do oczu lub wstrzyknięć miejscowych (np. dostawowych).
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
• Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub brak powrotu do zdrowia po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważny zabieg chirurgiczny).
• Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie powrócił do stopnia 1 lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) i/lub w u których napromieniano ≥25% szpiku kostnego.
• Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (badanie nie jest wymagane)
• Pacjent nie wyzdrowiał ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia 1 według NCI-CTCAE w wersji 4.03 do stopnia 1 lub mniejszego (Wyjątek od tego kryterium: pacjentki z neuropatią wywołaną przez taksany stopnia 1, łysieniem dowolnego stopnia, brakiem miesiączki lub innymi objawami toksyczności nie są uważane za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta według uznania badacza, mogą wejść do badania).
• Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby z B lub C w skali Childa-Pugha.
• Pacjenci z poważnymi współistniejącymi zakażeniami lub niezłośliwymi chorobami medycznymi, które są niekontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez powikłania tej terapii.
• Pacjenci z ciężkimi chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które według oceny badacza ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Historia skazy krwotocznej. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe muszą mieć możliwość bezpiecznego przerwania leczenia w celu wykonania biopsji guza (tylko faza 2)
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody