LEE011 (Ribociclibe) em Combinação com Docetaxel Mais Prednisona em mCRPC

Critério de inclusão:

• Câncer de próstata confirmado histologicamente. Diferenciação neuroendócrina/células pequenas permitida, mas não obrigatória para participação no estudo.
• Câncer de próstata metastático progressivo (conforme definido abaixo no Item #5) apesar dos níveis castrados de testosterona (< 50 ng/dL).
• Os pacientes podem ter doença não mensurável OU doença mensurável

• Doença progressiva durante (ou dentro de 4 semanas após a conclusão) com abiraterona, enzalutamida e/ou ARN-509 com base em qualquer um dos seguintes:

  1. Para pacientes com doença mensurável, progressão pelos critérios RECIST.
  2. A evidência de PSA para câncer de próstata progressivo consiste em um nível de PSA de pelo menos 2 ng/ml que aumentou em pelo menos 2 ocasiões sucessivas, com pelo menos uma semana de intervalo. Se o valor de PSA (#3) confirmatório for menor (ou seja, #3b) do que o valor de PSA (#2) de triagem, um teste adicional para aumento de PSA (#4) será necessário para documentar a progressão para fins de elegibilidade.
  3. Cintilografia óssea com radionuclídeo: Pelo menos dois novos focos consistentes com lesões metastáticas
• Testosterona < 50 ng/dL. Os pacientes devem continuar a privação androgênica primária com um análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) se não tiverem sido submetidos à orquiectomia.
• Os pacientes tratados com antiandrogênio de primeira geração como terapia sistêmica mais recente (bicalutamida, nilutamida) devem ter pelo menos 4 semanas decorridos desde a interrupção do tratamento até o início da terapia de protocolo com evidência de progressão da doença pelos critérios do Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) após a descontinuação do antiandrogênico anterior.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
• Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
• Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica) e magnésio dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5, a menos que esteja em uso de inibidor direto da trombina no momento da entrada no estudo.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina estimada ≥ 50 ml/min
• Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x limite superior do normal (LSN). Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST <5 x LSN
• Bilirrubina total < LSN; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
• Nenhuma outra terapia sistêmica para câncer de próstata dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do dia 1 da terapia do estudo.
• Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 30 dias após a interrupção do tratamento e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal. Homens férteis devem usar preservativo com espermicida (método de dupla barreira).
• Idade ≥ 18 anos
• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem e de acordo com as diretrizes locais.

Critério de exclusão:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao ribociclibe ou a qualquer um de seus excipientes, ou tratamento anterior com inibidor 4/6 da quinase dependente de ciclina (CDK).
• Quimioterapia prévia para câncer de próstata metastático resistente à castração. A quimioterapia administrada em ambiente sensível à castração é permitida desde que a última dose de quimioterapia tenha sido superior a 6 meses antes da entrada no estudo
• O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos após a randomização, com exceção de câncer de pele basocelular adequadamente tratado, carcinoma de células escamosas, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham todos os seguintes critérios:
• Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
• Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
• A triagem inicial para metástases no SNC não é necessária, a menos que haja sinais e/ou sintomas de envolvimento
• O paciente não é capaz de engolir a medicação oral e/ou tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:
• Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia ou stent coronário) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem
• História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
• O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) obtido durante a triagem.
• História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem. Pacientes com fibrilação ou flutter atrial controlados por frequência são permitidos.
• Bradicardia (frequência cardíaca < 50 bpm em repouso), por ECG ou pulso, na triagem
• Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo
• Qualquer uma das seguintes anormalidades no ECG de 12 derivações:
• Intervalo QT com correção de Fridericia (QTcF) > 450 mseg
• Bradicardia (frequência cardíaca < 50 bpm em repouso)
• Taquicardia (frequência cardíaca > 100 bpm em repouso)
• Intervalo P-R > 220 mseg,
• Intervalo QRS >109 mseg
• Cardiomiopatia documentada
• Pressão arterial sistólica >160 mmHg ou <90 mmHg na triagem
• AST e/ou ALT > 1,5 x LSN com fosfatase alcalina concomitante > 2,5 x LSN
• Paciente recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de 7 dias do dia 1 do tratamento do estudo.
• Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
• Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5.
• Que têm um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes.
• Preparações/medicamentos à base de ervas
• O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo em uma dose maior que o equivalente a 10 mg de prednisona/dia, ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento
• Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: curta duração (<5 dias) de corticosteroides sistêmicos; qualquer duração de aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, inibidores diretos da trombina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
• Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada cirurgia de grande porte).
• Paciente que recebeu radioterapia ≤4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem ≥25% da medula óssea foi irradiada.
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (testes não são necessários)
• O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 para menos ou igual ao Grau 1 (Exceção a este critério: pacientes com neuropatia induzida por taxano de grau 1, qualquer grau de alopecia, amenorréia ou outras toxicidades não considerados um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador, podem entrar no estudo).
• Pacientes com doença hepática crônica com escore de Child-Pugh B ou C.
• Pacientes com infecções intercorrentes graves ou doenças médicas não malignas que não estão controladas ou cujo controle pode ser comprometido pelas complicações desta terapia.
• Pacientes com doenças psiquiátricas graves/situações sociais que limitariam a adesão aos requisitos do estudo no julgamento do investigador do estudo.
• História de diátese hemorrágica. Os pacientes que recebem anticoagulação devem poder interromper com segurança o tratamento para biópsia do tumor (somente Fase 2)
• O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento