LEE011 (рибоциклиб) в комбинации с доцетакселом плюс преднизоном при мКРРПЖ

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный рак простаты. Мелкоклеточная/нейроэндокринная дифференцировка разрешена, но не обязательна для участия в исследовании.
• Прогрессирующий метастатический рак предстательной железы (как определено ниже в пункте № 5), несмотря на кастрированные уровни тестостерона (< 50 нг/дл).
• Пациенты могут иметь либо неизмеримое заболевание, либо измеримое заболевание.

• Прогрессирование заболевания во время (или в течение 4 недель после завершения) лечения абиратероном, энзалутамидом и/или ARN-509 на основании любого из следующих признаков:

  1. Для пациентов с измеримым заболеванием прогрессирование по критериям RECIST.
  2. Доказательством ПСА прогрессирующего рака предстательной железы является уровень ПСА не менее 2 нг/мл, который повышался, по крайней мере, в 2 последовательных случаях с интервалом не менее одной недели. Если подтверждающее значение ПСА (№ 3) меньше (т. е. № 3b), чем значение скринингового ПСА (№ 2), то потребуется дополнительный тест на повышение уровня ПСА (№ 4) для документирования прогрессирования в целях соответствия требованиям.
  3. Радионуклидное сканирование костей: не менее двух новых очагов, соответствующих метастатическим поражениям.
• Тестостерон < 50 нг/дл. Пациенты должны продолжать первичную андрогенную депривацию аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ), если они не перенесли орхиэктомию.
• Пациенты, получающие антиандрогены первого поколения в качестве самой последней системной терапии (бикалутамид, нилутамид), должны пройти не менее 4 недель с момента прекращения лечения до начала протокольной терапии с признаками прогрессирования заболевания в соответствии с критериями Рабочей группы 2 по клиническим испытаниям рака простаты (PCWG2). после прекращения предшествующего антиандрогена.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л.
• Тромбоциты ≥ 100 × 109/л.
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
• Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму до первой дозы исследуемого препарата.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5, если на момент включения в исследование не применялся прямой ингибитор тромбина.
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
• При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ <5 x ВГН
• Общий билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
• Никакой другой системной терапии рака предстательной железы в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня исследуемой терапии.
• Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Фертильные мужчины должны использовать презерватив со спермицидом (метод двойного барьера).
• Возраст ≥ 18 лет
• Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга и в соответствии с местными правилами.

Критерий исключения:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к рибоциклибу или любому из его вспомогательных веществ или предшествующее лечение ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4/6.
• Предшествующая химиотерапия метастатического резистентного к кастрации рака предстательной железы. Химиотерапия, проводимая в условиях, чувствительных к кастрации, разрешена при условии, что последняя доза химиотерапии была больше, чем за 6 месяцев до включения в исследование.
• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после рандомизации, за исключением адекватно леченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки.
• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют всем следующим критериям:
• Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
• Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
• Исходный скрининг метастазов в ЦНС не требуется, за исключением случаев наличия признаков и/или симптомов вовлечения
• Пациент не может глотать лекарство для приема внутрь и/или имеет нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или значительное резекция тонкой кишки).
• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние события, включая любое из следующего:
• Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до скрининга
• Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
• У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), полученной во время скрининга.
• История любых сердечных аритмий, например, желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или нарушений проводимости в течение 12 месяцев после скрининга. Допускаются пациенты с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий, контролируемой по частоте.
• Брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту в покое), по данным ЭКГ или пульса, при скрининге
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе
• Любая из следующих аномалий при скрининге ЭКГ в 12 отведениях:
• Интервал QT с коррекцией Фридериции (QTcF) > 450 мс
• Брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту в состоянии покоя)
• Тахикардия (частота сердечных сокращений> 100 ударов в минуту в покое)
• Интервал P-R> 220 мс,
• Интервал QRS >109 мс
• Документально подтвержденная кардиомиопатия
• Систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст. при скрининге
• АСТ и/или АЛТ > 1,5 х ВГН с сопутствующей щелочной фосфатазой > 2,5 х ВГН
• Пациент, получающий любое из следующих лекарств в течение 7 дней после 1-го дня исследуемого лечения.
• Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
• Они имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
• Имеют известный риск удлинения интервала QT или развития пируэтной тахикардии.
• Травяные препараты/лекарства
• Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤2 недель до начала исследуемого препарата в дозе, превышающей эквивалент 10 мг преднизолона в день, или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.
• Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: кратковременное (<5 дней) системное применение кортикостероидов; любая продолжительность местного применения (например, при сыпи), ингаляционных спреев (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазных капель или местных инъекций (например, внутрисуставных).
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, прямыми ингибиторами тромбина, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или отсутствие выздоровления от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Пациент, получивший лучевую терапию ≤4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата, и который не восстановился до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или в у которых было облучено ≥25% костного мозга.
• Пациент имеет известную историю ВИЧ-инфекции (тестирование не требуется)
• Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией в соответствии с NCI-CTCAE версии 4.03, до менее чем или равной степени 1 (исключение из этого критерия: пациенты с вызванной таксанами нейропатией 1 степени, любой степенью алопеции, аменореей или другими токсичностями). не считается риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя, допускаются к участию в исследовании).
• Пациенты с хроническим заболеванием печени с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C.
• Пациенты с серьезными интеркуррентными инфекциями или незлокачественными заболеваниями, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу из-за осложнений этой терапии.
• Пациенты с тяжелым психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
• Геморрагический диатез в анамнезе. Пациенты, получающие антикоагулянты, должны иметь возможность безопасно прервать лечение для биопсии опухоли (только фаза 2).
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие