LEE011 (Ribociclib) i kombinasjon med Docetaxel Plus Prednison i mCRPC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet prostatakreft. Småcellet/nevroendokrin differensiert tillatt, men ikke nødvendig for studiedeltakelse.
• Progressiv metastatisk prostatakreft (som definert nedenfor i punkt #5) til tross for kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dL).
• Pasienter kan ha enten ikke-målbar sykdom ELLER målbar sykdom

• Progressiv sykdom under (eller innen 4 uker etter fullføring) med abirateron, enzalutamid og/eller ARN-509 basert på ett av følgende:

  1. For pasienter med målbar sykdom, progresjon etter RECIST-kriteriene.
  2. PSA-bevis for progressiv prostatakreft består av et PSA-nivå på minst 2 ng/ml som har økt ved minst 2 påfølgende anledninger, med minst en ukes mellomrom. Hvis den bekreftende PSA-verdien (#3) er mindre (dvs. #3b) enn screening-PSA-verdien (#2), vil det kreves en ekstra test for stigende PSA (#4) for å dokumentere progresjon for å være kvalifisert.
  3. Radionuklidbeinskanning: Minst to nye foci i samsvar med metastatiske lesjoner
• Testosteron < 50 ng/dL. Pasienter må fortsette primært androgen-deprivasjon med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analog dersom de ikke har gjennomgått orkiektomi.
• Pasienter som behandles med førstegenerasjons antiandrogen som siste systemisk terapi (bicalutamid, nilutamid) må ha gått minst 4 uker fra behandlingsavbrudd til start av protokollbehandling med bevis på sykdomsprogresjon i henhold til kriteriene for prostatakreft kliniske studier (PCWG2) etter seponering av tidligere anti-androgen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L.
• Blodplater ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
• Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) og magnesium innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser før første dose studiemedisin.
• International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 med mindre på direkte trombinhemmer på tidspunktet for studiestart.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimert kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Ved fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x øvre normalgrense (ULN). Hvis pasienten har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN
• Totalt bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
• Ingen andre systemiske terapier for prostatakreft innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før dag 1 av studieterapien.
• Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 30 dager etter avsluttet behandling og bør ikke bli far til barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske. Fertile menn må bruke kondom med sæddrepende middel (dobbel barrieremetode).
• Alder ≥ 18 år
• Skriftlig informert samtykke må innhentes før alle screeningprosedyrer og i henhold til lokale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor ribociclib eller noen av dets hjelpestoffer, eller tidligere behandling med cyklinavhengig kinase (CDK) 4/6-hemmer.
• Tidligere kjemoterapi for metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. Kjemoterapi administrert i kastrasjonssensitive omgivelser er tillatt forutsatt at siste dose av kjemoterapi var større enn 6 måneder før studiestart
• Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter randomisering, med unntak av adekvat behandlet, basalcellehudkreft, plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft.
• Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre de oppfyller alle følgende kriterier:
• Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
• Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
• Baseline-screening for CNS-metastaser er ikke nødvendig med mindre tilstedeværelse av tegn og/eller symptomer på involvering
• Pasienten er ikke i stand til å svelge oral medisin og/eller har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller betydelig tynntarmreseksjon).
• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hendelser, inkludert noen av følgende:
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening
• Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
• Pasienten har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) oppnådd under screening.
• Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik innen 12 måneder etter screening. Pasienter med frekvenskontrollert atrieflimmer eller flutter tillates.
• Bradykardi (hjertefrekvens < 50 bpm i hvile), ved EKG eller puls, ved screening
• Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Enhver av følgende abnormiteter ved screening av 12-avlednings-EKG:
• QT-intervall med Fridericias korreksjon (QTcF) > 450 msek
• Bradykardi (hjertefrekvens < 50 slag/min i hvile)
• Takykardi (puls > 100 bpm i hvile)
• P-R intervall > 220ms,
• QRS-intervall >109 msek
• Dokumentert kardiomyopati
• Systolisk blodtrykk >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening
• ASAT og/eller ALAT > 1,5 x ULN med samtidig alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN
• Pasient som får noen av følgende medisiner innen 7 dager etter dag 1 av studiebehandlingen.
• Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
• Som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5.
• Som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes.
• Urtepreparater/medisiner
• Pasienten mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet i en dose større enn tilsvarende 10 mg prednison/dag, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkningene av slik behandling
• Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: kort varighet (<5 dager) av systemiske kortikosteroider; enhver varighet av topikale påføringer (f.eks. for utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, direkte trombinhemmere, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
• Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst
• Større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon).
• Pasient som har mottatt strålebehandling ≤4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia), og/eller i som ≥25 % av benmargen ble bestrålt.
• Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing er ikke nødvendig)
• Pasienten har ikke kommet seg etter alle toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI-CTCAE versjon 4.03 til mindre enn eller lik grad 1 (unntak fra dette kriteriet: pasienter med grad 1 taxanindusert nevropati, enhver grad av alopecia, amenoré eller andre toksisiteter ikke ansett som en sikkerhetsrisiko for pasienten i henhold til etterforskerens skjønn, får delta i studien).
• Pasienter med kronisk leversykdom med en Child-Pugh-score B eller C.
• Pasienter med alvorlige interkurrente infeksjoner, eller ikke-maligne medisinske sykdommer som er ukontrollerte eller hvis kontroll kan settes i fare av komplikasjonene til denne behandlingen.
• Pasienter med alvorlig psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav etter studieutrederens vurdering.
• Historie med blødende diatese. Pasienter som får antikoagulasjon må trygt kunne avbryte behandlingen for tumorbiopsi (kun fase 2)
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke