Prospektivní účinek intravenózního ketorolaku na užívání opioidů, EBL a komplikace po porodu císařským řezem

Pozadí:

Opioidní analgetika patří mezi nejběžnější léky používané k léčbě bolesti po porodu císařským řezem. Avšak vedlejší účinky opioidů, jako je nauzea, zvracení, retence moči a sedace, jsou problematické a mohou nepříznivě ovlivnit pooperační zotavení. Nesteroidní protizánětlivé léky mají analgetické i protizánětlivé vlastnosti, což z nich činí ideální alternativu opioidních analgetik. Ketorolac, který může být podáván orálně i parenterálně, se často používá jako pooperační analgetikum v různých procedurách včetně gynekologických a porodnických a má srovnatelné analgetické vlastnosti s opioidy bez výše uvedených vedlejších účinků.(1)

Kromě toho dvě studie specificky hodnotily podávání ketorolaku při léčbě bolesti po císařském řezu u pacientů užívajících buď pacientem kontrolovanou intravenózní analgezii nebo pacientem kontrolovanou epidurální analgezii.(2, 3) Vzhledem ke známé inhibici syntézy prostaglandinů však několik retrospektivních a observačních studií naznačilo, že ketorolak a další nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) mohou být spojeny se zvýšením odhadované ztráty krve (EBL) a děložní atonie .(4,5) Tento výzkum prokázal in vivo defekty ve funkci krevních destiček, avšak nedávná metaanalýza různých chirurgických postupů naznačuje, že neexistuje žádný klinicky významný rozdíl v EBL připisovaný podávání ketorolaku ve srovnání s placebem.(6).

Navzdory tomu stále existuje významná rezistence vůči intraoperačnímu a pooperačnímu použití ketorolaku kvůli obavám ze zvýšení EBL. To platí zejména s ohledem na císařské řezy, které jsou vzhledem k povaze zákroku spojeny s EBL vyšší než u mnoha jiných operací a mohou vést ke zvýšené morbiditě. Pokud je nám známo, existují pouze tři předchozí studie, které konkrétně zkoumaly použití ketorolaku při porodu císařským řezem.

El-Tahan et al podávali ketorolac předoperačně a zaměřili se na ztlumení sympatické odpovědi na intubaci zdravých pacientů podstupujících císařský řez v celkové anestezii. Tato studie hodnotila pouze jednu nízkou dávku následovanou intraoperační infuzí. Přestože sledovali intraoperační EBL, nepodávali další pooperační dávky ani nehodnotili pooperační krvácení.(7). Lowder et al a Pavy et al sledovali pooperační použití ketorolaku na kontrolu bolesti a EBL, ale nebyla podána žádná intraoperační dávka ketorolaku.(2,3).

Pokud je nám známo, neexistují žádné studie, které by hodnotily intraoperační ketorolac na pooperační použití opioidních analgetik a EBL během porodu císařským řezem s epidurální analgezií a intraepidurálním podáním morfinu.

Screening/návštěva způsobilosti:

Pacientky přijaté do MacDonald Women's Hospital pro plánovaný nebo neplánovaný, neurgentní porod císařským řezem budou vyšetřeny na potenciální způsobilost. Potenciální účastníci budou poté osloveni, aby potvrdili, že splňují požadavky na zařazení a vyloučení. Pacientům pak bude před zařazením poskytnut informovaný souhlas schválený IRB.

Randomizace a zaslepení:

Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď ketorolac 30 mg v 1 ml (n=35) nebo fyziologický roztok 1 ml (n=35). Randomizaci provede Výzkumná lékárna v bloku po čtyřech provedeních. Nikdo, kdo se zabývá péčí o pacienta, registrací nebo sběrem dat, nebude mít přístup k odslepovacímu klíči až do dokončení studie. Randomizační klíč bude uložen v lékárně Investigational Research Pharmacy a podle toho připraví léky. Po příchodu na OR anesteziolog otevře obálku, která bude obsahovat číslo soupravy odpovídající identifikačnímu číslu studie pacienta. Anesteziolog nebo anesteziolog odstraní přidělenou sadu z Omnicellu. Pacienti, lékaři a studijní personál nebudou vědět o pacientově přidělené studijní skupině. Po dokončení studie všemi pacienty bude na požádání pracovníkům studie poskytnut randomizační klíč.

Stručné metody studia:

Po obdržení písemného informovaného souhlasu vydá Investigation Research Pharmacy obálku, která bude obsahovat číslo soupravy odpovídající identifikačnímu číslu studie pacienta. Základní demografické informace se shromažďují od pacienta. Každý pacient podstoupí kombinovanou spinálně-epidurální anestezii s naší standardní indukční dávkou pro císařský řez hyperbarickým 0,75% bupivakainem 1,5 ml intratekálně a fentanylem 100 mcg epidurálně. Pacientka bude přemístěna do polohy na zádech s levým laterálním posunem dělohy. Když je dosaženo senzorické úrovně T6 k píchnutí špendlíkem, porod císařským řezem bude pokračovat pomocí standardních postupů zavedených v naší instituci. Po porodu novorozence a sevření pupečníku podá anesteziolog nebo anesteziolog první dávku ketorolaku/placeba. Jakékoli další léky potřebné pro sedaci nebo kontrolu bolesti během zbývající části operace (hydromorfon a acetaminofen) budou podávány podle potřeby pro pohodlí pacienta. Před dokončením výkonu dostane pacient epidurální morfin 3 mg podle standardních protokolů. Po operaci bude pacient dostávat odpovídající tři další plánované dávky ketorolaku/placeba každých 6 hodin. Doplňková analgezie bude podávána podle standardního protokolu zvládání pooperační bolesti při porodu s acetaminofenem a intravenózním hydromorfonem, jak je potřeba pro kontrolu bolesti.

Expozice a jejich měření:

Expozice: Ketorolac 30 mg IV nebo normální fyziologický roztok 1 ml (Placebo) IV

Měření: Viz výsledky a jejich měření

Výsledky a jejich měření:

Primární výsledek: Odhadovaná krevní ztráta (EBL) bude porovnána mezi skupinami. Sekundární výsledky: Míra poporodního krvácení, korigovaná změna Hct v POD1, uterotonické dávky, jednotky sbalených krevních buněk Reb po transfuzi, použití hydromorfonu, celková dávka hydromorfonu, antiemetické dávky, dávky svědění, procentuální změna systolického krevního tlaku při 6, 12 a 24 hodin, procentuální změna diastolického krevního tlaku v 6, 12 a 24 hodinách a skóre bolesti v 0 a 15 minutách a 1, 6, 12 a 24 hodin po porodu císařským řezem.

Zmatky a jejich měření:

Mnoho zkreslujících faktorů by mělo být omezeno povahou RCT ve vybrané populaci pacientů a předoperačními a intraoperačními kritérii vyloučení. Budou zaznamenány další potenciální zmatky, včetně intraoperačního podání objemu tekutiny a adherence pacienta ke studijní medikaci. Bude provedena posthoc analýza, aby se určilo, zda byly nějaké rozdíly mezi skupinami významné.

Plán analýzy:

Data budou hodnocena na normalitu pomocí histogramů, QQ grafů a Shapiro-Wilkova testu. Demografické, porodnické a perioperační údaje budou prezentovány jako průměr (směrodatná odchylka), medián [interkvartilní rozmezí] nebo počet (procento), podle potřeby. Srovnání mezi skupinami bude hodnoceno pomocí t-testu a Wilcoxonova testu se znaménkem, podle potřeby. Pro dichotomizované výsledky bude proveden Chí-kvadrát test, aby se vyhodnotily proporce mezi skupinami.

Zdůvodnění velikosti vzorku:

Pro stanovení velikosti vzorku byla provedena a priori analýza síly. Na základě naší předchozí retrospektivní studie jsme věděli, že průměrná odhadovaná krevní ztráta u nekomplikovaných porodů císařským řezem byla 814 ml se směrodatnou odchylkou 242 ml. Náš rozdíl mezi skupinami jsme nastavili na 186 ml. To by detekovalo EBL > 1 000 ml ve skupině s ketorolakem, což je hodnota dostatečně velká na to, aby klasifikovala skupinu s ketorolakem jako poporodní krvácení a potenciálně eskaluje péči a vede k další morbiditě matek. S chybou alfa 0,05 a mocninou 80 % jsme odhadli, že bude potřeba velikost vzorku 28 pacientů na skupinu nebo celkem 56 zařazených pacientů. Měli jsme obavy ze ztráty po zařazení z důvodu ostrosti, případů po 16:00 a vylučovacích kritérií včetně intraoperační EBL a porodnického odmítnutí. Plánovali jsme ztrátu 20 % zapsaných pacientů a zvýšili jsme celkový počet zapsaných do studie na 70.