Prospektiv effekt af intravenøs ketorolac på opioidbrug, EBL og komplikationer efter kejsersnit

Baggrund:

Opioidanalgetika er blandt de mest almindelige medicin, der anvendes til smertebehandling efter kejsersnit. Imidlertid er opioidbivirkninger såsom kvalme, opkastning, urinretention og sedation problematiske og kan have en negativ indvirkning på postoperativ restitution. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler har analgetiske såvel som antiinflammatoriske egenskaber, hvilket gør dem til et ideelt alternativ til opioidanalgetika. Ketorolac, som kan gives enten oralt og parenteralt, anvendes ofte som et post-kirurgisk analgetikum i en række forskellige procedurer, herunder gynækologiske og obstetriske, og har sammenlignelige smertestillende egenskaber som opioider uden de førnævnte bivirkninger.(1).

Derudover har to undersøgelser specifikt evalueret administration af ketorolac til behandling af smerter efter kejsersnit hos patienter, der modtager enten patientkontrolleret intravenøs analgesi eller patientkontrolleret epidural analgesi.(2, 3) På grund af den kendte hæmning af prostaglandinsyntese har adskillige retrospektive og observationsstudier imidlertid antydet, at ketorolac og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) kan være forbundet med en stigning i estimeret blodtab (EBL) og uterin atoni. .(4,5) Denne forskning viste in vivo-defekter i trombocytfunktionen, men en nylig meta-analyse i en række forskellige kirurgiske procedurer tyder på, at der ikke er nogen klinisk signifikant forskel i EBL tilskrevet administration af ketorolac sammenlignet med placebo.(6).

På trods af dette eksisterer der stadig betydelig modstand mod intraoperativ og postoperativ brug af ketorolac på grund af bekymringer om stigende EBL. Dette gælder især med hensyn til kejsersnit, som på grund af procedurens karakter er forbundet med en EBL, der er højere end fundet ved mange andre operationer og muligvis fører til øget sygelighed. Så vidt vi ved, har der kun været tre tidligere undersøgelser, der specifikt undersøgte brugen af ​​ketorolac ved kejsersnit.

El-Tahan et al., administrerede ketorolac præoperativt og fokuserede på sløvning af sympatisk respons på intubation af raske patienter, der gennemgår kejsersnit under generel anæstesi. Denne undersøgelse evaluerede kun en enkelt lav dosis efterfulgt af intraoperativ infusion. Selvom de så på intraoperativ EBL, gav de ikke yderligere postoperative doser eller vurderede postoperativ blødning.(7) Lowder et al og Pavy et al så på postoperativ brug af ketorolac på smertekontrol og EBL, men der blev ikke givet intraoperativ dosis af ketorolac.(2,3).

Så vidt vi ved, har der ikke været undersøgelser, der evaluerede intraoperativ ketorolac på postoperativ brug af opioidanalgetika og EBL under kejsersnit med epidural analgesi og intra-epidural administration af morfin.

Screening/berettigelsesbesøg:

Patienter indlagt på MacDonald Women's Hospital til planlagt eller ikke-planlagt, ikke-hastende kejsersnit vil blive screenet for potentiel berettigelse. Potentielle deltagere vil derefter blive kontaktet for at bekræfte, at de opfylder inklusions- og eksklusionskravene. Patienter vil derefter få samtykke med et IRB-godkendt informeret samtykke før tilmelding.

Randomisering og blinding:

Patienterne vil blive randomiseret til at modtage enten ketorolac 30 mg i 1 ml (n=35) eller normalt saltvand 1 ml (n=35). Randomisering vil blive udført af Investigational Pharmacy i en blok af fire design. Ingen involveret i patientbehandling, tilmelding eller dataindsamling vil have adgang til afblændingsnøglen, før undersøgelsen er afsluttet. Randomiseringsnøglen vil blive opbevaret i Investigational Research Pharmacy, og de vil forberede medicinen derefter. Ved ankomsten til operationsstuen åbner anæstesilægen en kuvert, der vil indeholde kitnummeret svarende til patientens undersøgelses identifikationsnummer. Anæstesilægen eller anæstesilægen vil fjerne det tildelte kit fra Omnicellen. Patienter, klinikere og undersøgelsespersonale vil være uvidende om patientens tildelte undersøgelsesgruppe. Efter afslutning af undersøgelsen af ​​alle patienter, vil randomiseringsnøglen blive udleveret til undersøgelsespersonalet efter anmodning.

Korte undersøgelsesmetoder:

Efter at have indhentet skriftligt informeret samtykke, udleverer Investigation Research Pharmacy en kuvert, der vil indeholde kitnummeret svarende til patientens undersøgelses identifikationsnummer. Grundlæggende demografiske oplysninger indsamles fra patienten. Hver patient vil gennemgå kombineret spinal-epidural anæstesi med vores standard kejsersnit induktionsdosis af hyperbar 0,75% bupivacain 1,5 ml intratekalt og fentanyl 100mcg epiduralt. Patienten vil blive flyttet til liggende stilling med venstre lateral uterusforskydning. Når et T6 sensorisk niveau til nålestik er opnået, vil kejsersnit fortsætte ved at bruge de standardprocedurer, der er etableret i vores institution. Når den nyfødte er født, og snoren er spændt fast, vil den første dosis af ketorolac/placebo blive administreret af anæstesiologen eller anæstesilægen. Eventuel yderligere medicin, der kræves til sedation eller smertekontrol under resten af ​​operationen (hydromorfon og acetaminophen), vil blive givet, alt efter patientens komfort. Inden afslutningen af ​​proceduren vil patienten modtage epidural morfin 3 mg i henhold til standardprotokollerne. Postoperativt vil patienten modtage de tilsvarende tre yderligere planlagte doser ketorolac/placebo hver 6. time. Supplerende analgesi vil blive administreret i overensstemmelse med en standard postoperativ smertebehandlingsprotokol for fødsel og fødslen med paracetamol og intravenøs hydromorfon leveret efter behov for smertekontrol.

Eksponeringer og deres måling:

Eksponering: Ketorolac 30 mg IV eller normal saltvand 1 ml (Placebo) IV

Målinger: Se resultater og deres målinger

Resultater og deres måling:

Primært resultat: Estimeret blodtab (EBL) vil blive sammenlignet mellem grupper. Sekundære resultater: Hyppighed af postpartumblødning, korrigeret ændring i Hct på POD1, uterotoniske doser, enheder af pakkede reb-blodceller transfunderet, hydromorfonbrug, total hydromorfondosis, antiemetiske doser, pruritusdoser, procentændring i systolisk blodtryk ved 6, 12 og 24 timer, Percentilændring i diastolisk blodtryk ved 6, 12 og 24 timer og smertescore ved 0 og 15 minutter og 1, 6, 12 og 24 timer efter kejsersnit.

Konfoundere og deres måling:

Mange konfoundere bør begrænses af arten af ​​en RCT i en udvalgt patientpopulation og præ- og intraoperative eksklusionskriterier. Yderligere potentielle konfoundere, herunder intraoperativ væskevolumenadministration og patientens overholdelse af undersøgelsesmedicin, vil blive registreret. Posthoc-analyse vil blive udført for at bestemme, om nogen forskelle mellem grupperne var signifikante.

Analyseplan:

Data vil blive vurderet for normalitet ved hjælp af histogrammer, QQ-plot og Shapiro-Wilk-test. Demografiske, obstetriske og perioperative data vil blive præsenteret som middelværdi (standardafvigelse), median [interkvartilområde] eller antal (procentdel), alt efter hvad der er relevant. Sammenligninger mellem grupper vil blive vurderet ved hjælp af t-testen og Wilcoxon signed-rank test, alt efter hvad der er relevant. For dikotomiserede udfald vil der blive udført en chi-kvadrat-test for at vurdere proportionerne mellem grupperne.

Begrundelse for prøvestørrelse:

A priori effektanalyse blev udført for at bestemme prøvestørrelsen. Baseret på vores tidligere retrospektive undersøgelse vidste vi, at det gennemsnitlige estimerede blodtab for ukomplicerede kejsersnit var 814 ml med en standardafvigelse på 242 ml. Vi sætter vores forskel mellem grupperne til 186 ml. Dette ville detektere en EBL på >1.000 ml i ketorolac-gruppen, en værdi, der er stor nok til at klassificere ketorolac-gruppen som post-partum blødning og potentielt eskalere pleje og føre til yderligere morbiditet. Med en alfa-fejl på 0,05 og en styrke på 80 % anslog vi, at der ville være behov for en stikprøvestørrelse på 28 patienter pr. gruppe, eller at der ville være behov for 56 patienter i alt. Vi havde bekymring for tab efter indskrivning på grund af skarphed, tilfælde efter kl. 16 og eksklusionskriterier, herunder intraoperativ EBL og obstetrisk afslag. Vi planlagde tab af 20 % af de tilmeldte patienter og øgede det samlede antal tilmeldinger til undersøgelsen til 70.