Prospektive Wirkung von intravenösem Ketorolac auf Opioidgebrauch, EBL und Komplikationen nach Kaiserschnitt

Hintergrund:

Opioid-Analgetika gehören zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten zur Behandlung von Schmerzen nach Kaiserschnitt. Opioid-Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Harnverhalt und Sedierung sind jedoch problematisch und können die postoperative Genesung beeinträchtigen. Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente haben sowohl analgetische als auch entzündungshemmende Eigenschaften, was sie zu einer idealen Alternative für Opioid-Analgetika macht. Ketorolac, das entweder oral oder parenteral verabreicht werden kann, wird häufig als postoperatives Analgetikum bei einer Vielzahl von Verfahren, einschließlich gynäkologischen und geburtshilflichen Eingriffen, eingesetzt und hat vergleichbare analgetische Eigenschaften wie Opioide ohne die oben genannten Nebenwirkungen.(1)

Darüber hinaus haben zwei Studien speziell die Verabreichung von Ketorolac bei der Behandlung von Schmerzen nach Kaiserschnitt bei Patienten untersucht, die entweder eine patientenkontrollierte intravenöse Analgesie oder eine patientenkontrollierte Epiduralanalgesie erhielten.(2, 3) Aufgrund der bekannten Hemmung der Prostaglandinsynthese deuten jedoch mehrere retrospektive und Beobachtungsstudien darauf hin, dass Ketorolac und andere nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) mit einem Anstieg des geschätzten Blutverlusts (EBL) und Uterusatonie in Verbindung gebracht werden können .(4,5) Diese Forschung zeigte In-vivo-Defekte der Thrombozytenfunktion, jedoch deutet eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse bei einer Vielzahl unterschiedlicher chirurgischer Eingriffe darauf hin, dass es keinen klinisch signifikanten Unterschied im EBL gibt, der auf die Verabreichung von Ketorolac im Vergleich zu Placebo zurückzuführen ist.(6)

Trotzdem besteht immer noch erheblicher Widerstand gegen die intraoperative und postoperative Anwendung von Ketorolac aufgrund von Bedenken hinsichtlich eines zunehmenden EBL. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf Kaiserschnitte, die aufgrund der Art des Eingriffs mit einem höheren EBL als bei vielen anderen Operationen verbunden sind und möglicherweise zu einer erhöhten Morbidität führen. Unseres Wissens gab es nur drei frühere Studien, die speziell die Verwendung von Ketorolac bei Kaiserschnitt untersuchten.

El-Tahan et al. verabreichten Ketorolac präoperativ und konzentrierten sich auf die Abschwächung der sympathischen Reaktion auf die Intubation von gesunden Patienten, die sich einem Kaiserschnitt unter Vollnarkose unterziehen. Diese Studie bewertete nur eine einzelne niedrige Dosis, gefolgt von einer intraoperativen Infusion. Obwohl sie sich das intraoperative EBL ansahen, gaben sie keine zusätzlichen postoperativen Dosen oder beurteilten postoperative Blutungen.(7) Lowder et al. und Pavy et al. untersuchten die postoperative Anwendung von Ketorolac zur Schmerzkontrolle und EBL, aber es wurde keine intraoperative Ketorolac-Dosis verabreicht.(2,3)

Unseres Wissens gab es keine Studien, die die intraoperative Anwendung von Ketorolac bei der postoperativen Anwendung von Opioid-Analgetika und EBL während einer Kaiserschnittgeburt mit Epiduralanalgesie und intraepiduraler Gabe von Morphin bewerteten.

Screening-/Berechtigungsbesuch:

Patienten, die für einen geplanten oder nicht geplanten, nicht dringenden Kaiserschnitt in das MacDonald Women's Hospital eingeliefert werden, werden auf ihre mögliche Eignung hin untersucht. Potenzielle Teilnehmer werden dann kontaktiert, um zu bestätigen, dass sie die Einschluss- und Ausschlussanforderungen erfüllen. Die Patienten erhalten dann vor der Aufnahme eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung.

Randomisierung & Verblindung:

Die Patienten werden randomisiert und erhalten entweder Ketorolac 30 mg in 1 ml (n = 35) oder physiologische Kochsalzlösung 1 ml (n = 35). Die Randomisierung wird von der Prüfapotheke in einem Viererblock-Design durchgeführt. Niemand, der mit der Patientenversorgung, Registrierung oder Datenerfassung zu tun hat, hat bis zum Abschluss der Studie Zugriff auf den Entblindungsschlüssel. Der Randomisierungsschlüssel wird in der Investigational Research Pharmacy aufbewahrt und die Medikamente entsprechend vorbereitet. Bei der Ankunft im OP öffnet der Anästhesist einen Umschlag, der die Kit-Nummer enthält, die der Studienidentifikationsnummer des Patienten entspricht. Der Anästhesist oder Anästhesist entfernt das zugewiesene Kit aus der Omnicell. Patienten, Ärzte und Studienpersonal sind sich der zugewiesenen Studiengruppe des Patienten nicht bewusst. Nach Abschluss der Studie durch alle Patienten wird der Randomisierungsschlüssel dem Studienpersonal auf Anfrage zur Verfügung gestellt.

Kurze Studienmethoden:

Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung übersendet die Investigation Research Pharmacy einen Umschlag mit der Kit-Nummer, die der Studienidentifikationsnummer des Patienten entspricht. Grundlegende demografische Informationen werden vom Patienten gesammelt. Jeder Patient wird einer kombinierten Spinal-Epiduralanästhesie mit unserer Standard-Kaiserschnitt-Einleitungsdosis von hyperbarem 0,75 % Bupivacain 1,5 ml intrathekal und Fentanyl 100 mcg epidural unterzogen. Die Patientin wird in die Rückenlage mit linker lateraler Uterusverlagerung gebracht. Wenn ein sensorisches Niveau von T6 bis zum Nadelstich erreicht ist, wird der Kaiserschnitt unter Verwendung der in unserer Einrichtung etablierten Standardverfahren fortgesetzt. Sobald das Neugeborene geboren und die Nabelschnur abgeklemmt ist, wird die erste Ketorolac/Placebo-Dosis vom Anästhesisten oder Anästhesisten verabreicht. Alle zusätzlichen Medikamente, die zur Sedierung oder Schmerzkontrolle während des Rests der Operation erforderlich sind (Hydromorphon und Paracetamol), werden je nach Komfort des Patienten verabreicht. Vor Abschluss des Eingriffs erhält der Patient 3 mg epidurales Morphin gemäß den Standardprotokollen. Postoperativ erhält der Patient alle 6 Stunden die entsprechenden drei zusätzlichen geplanten Dosen Ketorolac/Placebo. Zusätzliche Analgesie wird gemäß einem Standardprotokoll zur postoperativen Schmerzbehandlung bei Wehen und Entbindung verabreicht, wobei Paracetamol und intravenöses Hydromorphon bereitgestellt werden, wenn dies zur Schmerzkontrolle erforderlich ist.

Expositionen und ihre Messung:

Exposition: Ketorolac 30 mg IV oder Kochsalzlösung 1 ml (Placebo) IV

Messungen: Siehe Ergebnisse und ihre Messungen

Ergebnisse und ihre Messung:

Primäres Ergebnis: Der geschätzte Blutverlust (EBL) wird zwischen den Gruppen verglichen. Sekundäre Ergebnisse: Rate postpartaler Blutungen, korrigierte Änderung des Hct auf POD1, uterotonische Dosen, Einheiten von transfundierten gepackten Reb-Blutzellen, Hydromorphon-Verwendung, Hydromorphon-Gesamtdosis, antiemetische Dosen, Pruritus-Dosen, prozentuale Änderung des systolischen Blutdrucks bei 6, 12 und 24 Stunden, prozentuale Veränderung des diastolischen Blutdrucks bei 6, 12 und 24 Stunden und Schmerzscore bei 0 und 15 Minuten und 1, 6, 12 und 24 Stunden nach Kaiserschnitt.

Confounder und ihre Messung:

Viele Confounder sollten durch die Art einer RCT auf eine ausgewählte Patientenpopulation und prä- und intraoperative Ausschlusskriterien begrenzt werden. Zusätzliche potenzielle Confounder, einschließlich der intraoperativen Flüssigkeitsvolumenverabreichung und der Einhaltung der Studienmedikation durch den Patienten, werden aufgezeichnet. Es wird eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, um festzustellen, ob irgendwelche Unterschiede zwischen den Gruppen signifikant waren.

Analyseplan:

Die Daten werden anhand von Histogrammen, QQ-Diagrammen und dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität bewertet. Demografische, geburtshilfliche und perioperative Daten werden je nach Bedarf als Mittelwert (Standardabweichung), Median [Quartilsabstand] oder Anzahl (Prozent) dargestellt. Vergleiche zwischen den Gruppen werden gegebenenfalls mit dem t-Test und dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test bewertet. Für dichotomisierte Ergebnisse wird ein Chi-Quadrat-Test durchgeführt, um die Anteile zwischen den Gruppen zu beurteilen.

Begründung der Stichprobengröße:

Zur Bestimmung der Stichprobengröße wurde eine A-priori-Power-Analyse durchgeführt. Basierend auf unserer früheren retrospektiven Studie wussten wir, dass der mittlere geschätzte Blutverlust bei unkomplizierten Kaiserschnittgeburten 814 ml mit einer Standardabweichung von 242 ml betrug. Wir setzen unsere Differenz zwischen den Gruppen auf 186 ml. Dies würde ein EBL von > 1.000 ml in der Ketorolac-Gruppe erkennen, ein Wert, der groß genug ist, um die Ketorolac-Gruppe als postpartale Blutung zu klassifizieren und möglicherweise die Pflege zu eskalieren und zu einer zusätzlichen mütterlichen Morbidität zu führen. Mit einem Alpha-Fehler von 0,05 und einer Trennschärfe von 80 % schätzten wir, dass eine Stichprobengröße von 28 Patienten pro Gruppe oder insgesamt 56 aufgenommene Patienten erforderlich wäre. Wir befürchteten einen Verlust nach der Einschreibung aufgrund von Sehschärfe, Fällen nach 16:00 Uhr und Ausschlusskriterien, einschließlich intraoperativer EBL und geburtshilflicher Ablehnung. Wir planten den Verlust von 20 % der eingeschlossenen Patienten ein und erhöhten die Gesamtzahl der Studienteilnehmer auf 70.