Prospektywny wpływ dożylnego ketorolaku na stosowanie opioidów, EBL i powikłania po cięciu cesarskim

Tło:

Opioidowe leki przeciwbólowe należą do najczęściej stosowanych leków w leczeniu bólu po cięciu cesarskim. Jednak skutki uboczne opioidów, takie jak nudności, wymioty, zatrzymanie moczu i uspokojenie, są problematyczne i mogą niekorzystnie wpływać na powrót do zdrowia po operacji. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mają właściwości przeciwbólowe i przeciwzapalne, co czyni je idealną alternatywą dla opioidowych leków przeciwbólowych. Ketorolak, który można podawać zarówno doustnie, jak i pozajelitowo, jest często stosowany jako pooperacyjny środek przeciwbólowy w różnych procedurach, w tym ginekologicznych i położniczych, i ma właściwości przeciwbólowe porównywalne z opioidami bez wyżej wymienionych skutków ubocznych.(1)

Ponadto w dwóch badaniach szczegółowo oceniono podawanie ketorolaku w leczeniu bólu po cięciu cesarskim u pacjentek otrzymujących kontrolowane przez pacjenta znieczulenie dożylne lub znieczulenie zewnątrzoponowe kontrolowane przez pacjenta.(2, 3) Jednak ze względu na znane hamowanie syntezy prostaglandyn, kilka badań retrospektywnych i obserwacyjnych sugeruje, że ketorolak i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mogą być związane ze zwiększeniem szacowanej utraty krwi (EBL) i atonii macicy .(4,5) Badanie to wykazało defekty funkcji płytek krwi in vivo, jednak niedawna metaanaliza dotycząca różnych zabiegów chirurgicznych sugeruje, że nie ma klinicznie istotnej różnicy w EBL przypisywanej podawaniu ketorolaku w porównaniu z placebo.(6)

Mimo to nadal istnieje znaczna oporność na śródoperacyjne i pooperacyjne stosowanie ketorolaku ze względu na obawy związane ze wzrostem EBL. Dotyczy to zwłaszcza cięć cesarskich, które ze względu na charakter zabiegu wiążą się z wyższym niż w wielu innych operacjach EBL i mogą prowadzić do zwiększonej chorobowości. Według naszej wiedzy przeprowadzono tylko trzy wcześniejsze badania, w których szczegółowo zbadano stosowanie ketorolaku podczas cięcia cesarskiego.

El-Tahan i wsp. podali ketorolak przed operacją i skupili się na osłabieniu odpowiedzi współczulnej na intubację u zdrowych pacjentek poddawanych cięciu cesarskiemu w znieczuleniu ogólnym. W badaniu tym oceniano tylko pojedynczą małą dawkę, po której następował wlew śródoperacyjny. Chociaż przyjrzeli się śródoperacyjnemu EBL, nie podali dodatkowych dawek pooperacyjnych ani nie ocenili krwawienia pooperacyjnego.(7) Lowder i wsp. oraz Pavy i wsp. przyjrzeli się pooperacyjnemu zastosowaniu ketorolaku w kontroli bólu i EBL, ale nie podano żadnej śródoperacyjnej dawki ketorolaku.(2,3)

Według naszej wiedzy nie przeprowadzono badań oceniających śródoperacyjny ketorolak pod kątem pooperacyjnego stosowania opioidowych leków przeciwbólowych i EBL podczas cięcia cesarskiego z znieczuleniem zewnątrzoponowym i śródoponowym podaniem morfiny.

Wizyta przesiewowa/kwalifikacyjna:

Pacjentki przyjęte do MacDonald Women's Hospital z powodu zaplanowanego lub nieplanowego, niepilnego porodu cesarskim cięciem zostaną przebadane pod kątem potencjalnego zakwalifikowania się. Potencjalni uczestnicy zostaną następnie poproszeni o potwierdzenie, że spełniają wymagania dotyczące włączenia i wyłączenia. Następnie pacjenci otrzymają świadomą zgodę zatwierdzoną przez IRB przed włączeniem do badania.

Randomizacja i zaślepienie:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących ketorolak 30 mg w 1 ml (n=35) lub 1 ml soli fizjologicznej (n=35). Randomizacja zostanie przeprowadzona przez Aptekę Śledczą w bloku czterech projektów. Nikt zaangażowany w opiekę nad pacjentem, rekrutację lub gromadzenie danych nie będzie miał dostępu do klucza odślepiania do czasu zakończenia badania. Klucz randomizacji będzie przechowywany w aptece badawczej, a oni odpowiednio przygotują leki. Po przybyciu na salę operacyjną anestezjolog otworzy kopertę zawierającą numer zestawu odpowiadający numerowi identyfikacyjnemu badania pacjenta. Anestezjolog lub anestezjolog usunie przydzielony zestaw z Omnicell. Pacjenci, klinicyści i personel badawczy nie będą świadomi grupy badawczej przydzielonej pacjentowi. Po ukończeniu badania przez wszystkich pacjentów klucz randomizacji zostanie dostarczony personelowi badania na żądanie.

Krótkie metody nauki:

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody Apteka Badawcza otrzyma kopertę, która będzie zawierała numer zestawu odpowiadający numerowi identyfikacyjnemu badania pacjenta. Od pacjenta pobierane są podstawowe informacje demograficzne. Każdy pacjent zostanie poddany znieczuleniu podpajęczynówkowo-zewnątrzoponowemu z naszą standardową dawką indukującą cesarskie cięcie hiperbaryczną 0,75% bupiwakainą 1,5 ml dokanałowo i 100 mcg fentanylu zewnątrzoponowo. Pacjentka zostanie ułożona w pozycji leżącej z przemieszczeniem macicy na lewą stronę. Po osiągnięciu poziomu sensorycznego T6 do nakłucia, poród przez cesarskie cięcie będzie przebiegał zgodnie ze standardowymi procedurami ustalonymi w naszej placówce. Po urodzeniu noworodka i zaciśnięciu pępowiny pierwsza dawka ketorolaku/placebo zostanie podana przez anestezjologa lub anestezjologa. Wszelkie dodatkowe leki wymagane do uspokojenia lub opanowania bólu podczas pozostałej części zabiegu (hydromorfon i acetaminofen) zostaną podane odpowiednio dla komfortu pacjenta. Przed zakończeniem zabiegu pacjent otrzyma znieczulenie zewnątrzoponowe 3 mg morfiny zgodnie ze standardowymi protokołami. Po operacji pacjent otrzyma odpowiednie trzy dodatkowe zaplanowane dawki ketorolaku/placebo co 6 godzin. Dodatkowa analgezja zostanie podana zgodnie ze standardowym protokołem leczenia bólu pooperacyjnego podczas porodu z acetaminofenem i dożylnym hydromorfonem, zgodnie z potrzebami kontroli bólu.

Ekspozycje i ich pomiar:

Ekspozycja: Ketorolak 30 mg IV lub sól fizjologiczna 1 ml (Placebo) IV

Pomiary: Zobacz wyniki i ich pomiary

Efekty i ich pomiar:

Główny wynik: Szacunkowa utrata krwi (EBL) zostanie porównana między grupami. Wyniki drugorzędowe: Częstość krwotoków poporodowych, Skorygowana zmiana Hct na POD1, Dawki napięcia macicy, Jednostki przetoczonych koncentratów krwinek Reb, Zastosowanie hydromorfonu, Całkowita dawka hydromorfonu, Dawki przeciwwymiotne, Dawki przeciw świądowi, Percentylowa zmiana skurczowego ciśnienia krwi przy 6, 12 i 24 godzin, procentowa zmiana rozkurczowego ciśnienia krwi po 6, 12 i 24 godzinach oraz ocena bólu po 0 i 15 minutach oraz 1, 6, 12 i 24 godzin po cięciu cesarskim.

Czynniki zakłócające i ich pomiar:

Wiele czynników zakłócających powinno być ograniczonych charakterem RCT w wybranej populacji pacjentów oraz przed- i śródoperacyjnymi kryteriami wykluczenia. Zarejestrowane zostaną dodatkowe potencjalne czynniki zakłócające, w tym śródoperacyjne podawanie objętości płynów i przestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących przyjmowania badanego leku. Zostanie przeprowadzona analiza posthoc w celu ustalenia, czy jakiekolwiek różnice między grupami były znaczące.

Plan analizy:

Dane zostaną ocenione pod kątem normalności przy użyciu histogramów, wykresów QQ i testu Shapiro-Wilka. Dane demograficzne, położnicze i okołooperacyjne zostaną przedstawione odpowiednio jako średnia (odchylenie standardowe), mediana [przedział międzykwartylowy] lub liczebność (procent). Porównania między grupami zostaną ocenione za pomocą testu t i testu rangi podpisanej Wilcoxona, odpowiednio. W przypadku dychotomicznych wyników zostanie przeprowadzony test chi-kwadrat w celu oceny proporcji między grupami.

Uzasadnienie wielkości próbki:

Przeprowadzono analizę mocy a priori w celu określenia wielkości próby. Na podstawie naszego wcześniejszego badania retrospektywnego wiedzieliśmy, że średnia szacunkowa utrata krwi w przypadku niepowikłanych cięć cesarskich wynosiła 814 ml przy odchyleniu standardowym 242 ml. Ustawiliśmy naszą różnicę między grupami na 186 ml. Pozwoliłoby to wykryć EBL >1000 ml w grupie ketorolaku, wartość wystarczająco dużą, aby sklasyfikować grupę ketorolaku jako krwotok poporodowy i potencjalnie eskalować opiekę i prowadzić do dodatkowych zachorowań matek. Przy błędzie alfa równym 0,05 i mocy 80% oszacowaliśmy, że potrzebna będzie próba o wielkości 28 pacjentów na grupę lub 56 pacjentów ogółem. Obawialiśmy się utraty po włączeniu ze względu na ostrość, przypadki po godzinie 16:00 i kryteria wykluczenia, w tym śródoperacyjny EBL i odmowę położniczą. Zaplanowaliśmy utratę 20% włączonych pacjentów i zwiększyliśmy całkowitą liczbę zapisów do badania do 70.