Effetto prospettico del ketorolac per via endovenosa sull'uso di oppioidi, EBL e complicazioni dopo il parto cesareo

Sfondo:

Gli analgesici oppioidi sono tra i farmaci più comunemente impiegati per la gestione del dolore post parto cesareo. Tuttavia, gli effetti collaterali degli oppioidi come nausea, vomito, ritenzione urinaria e sedazione sono problematici e possono avere un impatto negativo sul recupero post-operatorio. I farmaci antinfiammatori non steroidei hanno proprietà analgesiche e antinfiammatorie che li rendono un'alternativa ideale agli analgesici oppioidi. Il ketorolac, che può essere somministrato per via orale e parenterale, è spesso impiegato come analgesico post-chirurgico in una varietà di procedure, comprese quelle ginecologiche e ostetriche, e ha proprietà analgesiche paragonabili agli oppioidi senza i suddetti effetti collaterali.(1)

Inoltre, due studi hanno valutato in modo specifico la somministrazione di ketorolac nel trattamento del dolore post-taglio cesareo in pazienti che ricevevano analgesia endovenosa controllata dal paziente o analgesia epidurale controllata dal paziente.(2, 3) Tuttavia, a causa della nota inibizione della sintesi delle prostaglandine, diversi studi retrospettivi e osservazionali hanno suggerito che il ketorolac e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono essere associati ad un aumento della perdita ematica stimata (EBL) e dell'atonia uterina .(4,5) Questa ricerca ha mostrato difetti in vivo nella funzione piastrinica, tuttavia una recente meta-analisi in una varietà di diverse procedure chirurgiche suggerisce che non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nell'EBL attribuita alla somministrazione di ketorolac rispetto al placebo.(6)

Nonostante ciò, esiste ancora una significativa resistenza all'uso intraoperatorio e postoperatorio di ketorolac a causa delle preoccupazioni sull'aumento dell'EBL. Ciò è particolarmente vero per quanto riguarda i tagli cesarei, che, a causa della natura della procedura, sono associati a un EBL superiore a quello riscontrato in molti altri interventi chirurgici e possono portare a un aumento della morbilità. A nostra conoscenza ci sono stati solo tre studi precedenti che hanno esaminato specificamente l'uso di ketorolac con parto cesareo.

El-Tahan et al, hanno somministrato ketorolac prima dell'intervento e si sono concentrati sull'attenuazione della risposta simpatica all'intubazione di pazienti sani sottoposti a taglio cesareo in anestesia generale. Questo studio ha valutato solo una singola dose bassa seguita da infusione intraoperatoria. Sebbene abbiano esaminato l'EBL intraoperatorio, non hanno somministrato dosi postoperatorie aggiuntive né valutato il sanguinamento postoperatorio.(7) Lowder et al e Pavy et al hanno esaminato l'uso postoperatorio di ketorolac per il controllo del dolore e l'EBL, ma non è stata somministrata alcuna dose intraoperatoria di ketorolac.(2,3)

A nostra conoscenza, non ci sono stati studi che hanno valutato il ketorolac intraoperatorio sull'uso postoperatorio di analgesici oppioidi e l'EBL durante il parto cesareo con analgesia epidurale e somministrazione intraepidurale di morfina.

Visita di screening/ammissibilità:

I pazienti ricoverati al MacDonald Women's Hospital per parto cesareo programmato o non programmato e non urgente saranno sottoposti a screening per la potenziale idoneità. I potenziali partecipanti verranno quindi contattati per confermare che soddisfano i requisiti di inclusione ed esclusione. I pazienti riceveranno quindi il consenso con un consenso informato approvato dall'IRB prima dell'arruolamento.

Randomizzazione e accecamento:

I pazienti saranno randomizzati per ricevere ketorolac 30 mg in 1 ml (n=35) o soluzione salina normale 1 ml (n=35). La randomizzazione sarà eseguita dalla Farmacia sperimentale in un blocco di quattro design. Nessuno coinvolto nella cura del paziente, nell'arruolamento o nella raccolta dei dati avrà accesso alla chiave di apertura fino al completamento dello studio. La chiave di randomizzazione verrà conservata presso la Investigational Research Pharmacy e prepareranno i farmaci di conseguenza. All'arrivo in sala operatoria, l'anestesista aprirà una busta che conterrà il numero del kit corrispondente al numero identificativo dello studio del paziente. L'anestesista o l'anestesista rimuoverà il kit assegnato dall'Omnicell. I pazienti, i medici e il personale dello studio non saranno a conoscenza del gruppo di studio assegnato al paziente. Al completamento dello studio da parte di tutti i pazienti, la chiave di randomizzazione verrà fornita al personale dello studio su richiesta.

Brevi metodi di studio:

Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, l'Investigazione Ricerca Farmacia una busta che conterrà il numero del kit corrispondente al numero di identificazione dello studio del paziente. Le informazioni demografiche di base vengono raccolte dal paziente. Ogni paziente verrà sottoposto ad anestesia spinale-epidurale combinata con la nostra dose standard di induzione cesareo di bupivacaina iperbarica allo 0,75% 1,5 ml per via intratecale e fentanil 100 mcg per via epidurale. La paziente verrà spostata in posizione supina con dislocazione uterina laterale sinistra. Quando viene raggiunto un livello sensoriale T6 per la puntura di spillo, il parto cesareo procederà utilizzando le procedure standard stabilite nel nostro istituto. Una volta che il neonato è nato e il cordone è stato clampato, la prima dose di ketorolac/placebo sarà somministrata dall'anestesista o dall'anestesista. Verranno somministrati eventuali farmaci aggiuntivi necessari per la sedazione o il controllo del dolore durante il resto dell'intervento chirurgico (idromorfone e paracetamolo), a seconda del comfort del paziente. Prima del completamento della procedura, il paziente riceverà morfina epidurale 3 mg secondo i protocolli standard. Dopo l'intervento, il paziente riceverà le corrispondenti tre dosi aggiuntive programmate di ketorolac/placebo ogni 6 ore. L'analgesia supplementare verrà somministrata secondo un protocollo standard di gestione del dolore postoperatorio durante il travaglio e il parto con paracetamolo e idromorfone per via endovenosa forniti, secondo necessità per il controllo del dolore.

Esposizioni e loro misurazione:

Esposizione: Ketorolac 30 mg IV o soluzione salina normale 1 ml (Placebo) IV

Misurazioni: vedere i risultati e le relative misurazioni

Risultati e loro misurazione:

Risultato primario: la perdita ematica stimata (EBL) verrà confrontata tra i gruppi. Esiti secondari: tasso di emorragia post-partum, variazione corretta dell'ematocrito su POD1, dosi uterotoniche, unità di globuli rossi concentrati trasfusi, uso di idromorfone, dose totale di idromorfone, dosi di antiemetico, dosi di prurito, variazione percentile della pressione arteriosa sistolica a 6, 12 e 24 ore, variazione percentile della pressione arteriosa diastolica a 6, 12 e 24 ore e punteggio del dolore a 0 e 15 minuti e 1, 6, 12 e 24 ore dopo il parto cesareo.

Confondenti e loro misurazione:

Molti fattori confondenti dovrebbero essere limitati dalla natura di un RCT in una popolazione selezionata di pazienti e dai criteri di esclusione preoperatori e intraoperatori. Saranno registrati ulteriori potenziali fattori confondenti, tra cui la somministrazione intraoperatoria del volume del fluido e l'aderenza del paziente al farmaco in studio. Verrà eseguita un'analisi posthoc per determinare se eventuali differenze tra i gruppi fossero significative.

Piano di analisi:

I dati saranno valutati per la normalità utilizzando istogrammi, grafici QQ e test di Shapiro-Wilk. I dati demografici, ostetrici e perioperatori saranno presentati come media (deviazione standard), mediana [intervallo interquartile] o conteggio (percentuale), a seconda dei casi. I confronti tra i gruppi saranno valutati utilizzando il test t e il test dei ranghi con segno di Wilcoxon, a seconda dei casi. Per i risultati dicotomizzati, verrà eseguito un test Chi-quadrato per valutare le proporzioni tra i gruppi.

Giustificazione della dimensione del campione:

È stata eseguita un'analisi di potenza a priori per determinare la dimensione del campione. Sulla base del nostro precedente studio retrospettivo, sapevamo che la perdita ematica media stimata per i parti cesarei non complicati era di 814 ml con una deviazione standard di 242 ml. Impostiamo la nostra differenza tra i gruppi a 186 ml. Ciò rileverebbe un EBL di> 1.000 ml nel gruppo ketorolac, un valore abbastanza grande da classificare il gruppo ketorolac come emorragia post-partum e potenzialmente intensificare le cure e portare a ulteriore morbilità materna. Con un errore alfa di 0,05 e una potenza dell'80%, abbiamo stimato che sarebbe necessaria una dimensione del campione di 28 pazienti per gruppo o 56 pazienti totali arruolati. Avevamo preoccupazione per la perdita dopo l'arruolamento a causa di acutezza, casi dopo le 16:00 e criteri di esclusione tra cui EBL intraoperatoria e rifiuto ostetrico. Abbiamo pianificato la perdita del 20% dei pazienti arruolati e aumentato il numero totale di arruolamenti allo studio a 70.