Предполагаемое влияние внутривенного кеторолака на использование опиоидов, EBL и осложнения после кесарева сечения

Фон:

Опиоидные анальгетики являются одними из наиболее распространенных препаратов, используемых для купирования боли после кесарева сечения. Тем не менее, побочные эффекты опиоидов, такие как тошнота, рвота, задержка мочи и седативный эффект, являются проблематичными и могут отрицательно сказаться на послеоперационном восстановлении. Нестероидные противовоспалительные препараты обладают обезболивающими, а также противовоспалительными свойствами, что делает их идеальной альтернативой опиоидным анальгетикам. Кеторолак, который можно вводить как перорально, так и парентерально, часто используется в качестве послеоперационного анальгетика при различных процедурах, включая гинекологические и акушерские, и обладает обезболивающими свойствами, сравнимыми с опиоидами, без вышеупомянутых побочных эффектов (1).

Кроме того, в двух исследованиях специально оценивали введение кеторолака при лечении болей после кесарева сечения у пациентов, получавших либо контролируемую пациентом внутривенную анальгезию, либо контролируемую пациентом эпидуральную анальгезию (2, 3) Однако из-за известного ингибирования синтеза простагландинов в нескольких ретроспективных и обсервационных исследованиях было высказано предположение, что кеторолак и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут быть связаны с увеличением предполагаемой кровопотери (КВК) и атонией матки. .(4,5) Это исследование показало дефекты функции тромбоцитов in vivo, однако недавний метаанализ различных хирургических вмешательств показал, что нет клинически значимой разницы в EBL, связанной с введением кеторолака по сравнению с плацебо. (6)

Несмотря на это, все еще существует значительная резистентность к интраоперационному и послеоперационному использованию кеторолака из-за опасений увеличения EBL. Это особенно верно в отношении кесарева сечения, которое из-за характера процедуры связано с более высоким EBL, чем при многих других операциях, и, возможно, приводит к увеличению заболеваемости. Насколько нам известно, было проведено только три предыдущих исследования, в которых специально изучалось использование кеторолака при кесаревом сечении.

El-Tahan и соавторы вводили кеторолак перед операцией и сосредоточились на притуплении симпатического ответа на интубацию у здоровых пациентов, перенесших кесарево сечение под общей анестезией. В этом исследовании оценивали только одну низкую дозу с последующей интраоперационной инфузией. Хотя они изучали интраоперационный EBL, они не вводили дополнительные послеоперационные дозы и не оценивали послеоперационное кровотечение (7). Lowder et al и Pavy et al изучали послеоперационное использование кеторолака для контроля боли и EBL, но интраоперационная доза кеторолака не вводилась (2,3).

Насколько нам известно, не проводилось исследований, в которых оценивали влияние кеторолака во время операции на послеоперационное использование опиоидных анальгетиков и EBL во время кесарева сечения с эпидуральной анальгезией и интраэпидуральным введением морфина.

Визит для скрининга/соответствия требованиям:

Пациентки, поступившие в женскую больницу Макдональда для запланированного или незапланированного, несрочного кесарева сечения, будут проверены на потенциальное соответствие требованиям. Затем к потенциальным участникам свяжутся, чтобы подтвердить, что они соответствуют требованиям включения и исключения. Затем пациенты будут получать информированное согласие, одобренное IRB, до регистрации.

Рандомизация и ослепление:

Пациенты будут рандомизированы для получения либо кеторолака 30 мг в 1 мл (n=35), либо 1 мл физиологического раствора (n=35). Рандомизация будет проводиться Исследовательской аптекой в ​​блоке из четырех дизайнов. Никто, связанный с уходом за пациентами, регистрацией или сбором данных, не будет иметь доступа к ключу разблокировки до завершения исследования. Ключ рандомизации будет храниться в исследовательской аптеке, и они будут готовить лекарства соответствующим образом. По прибытии в операционную анестезиолог открывает конверт с номером набора, соответствующим идентификационному номеру исследования пациента. Анестезиолог или анестезиолог удалит назначенный комплект из Omnicell. Пациенты, клиницисты и исследовательский персонал не будут знать о назначенной пациенту исследовательской группе. После завершения исследования всеми пациентами ключ рандомизации будет предоставлен исследовательскому персоналу по запросу.

Краткие методы исследования:

После получения письменного информированного согласия исследовательская аптека отправляет конверт с номером набора, соответствующим идентификационному номеру исследования пациента. Основная демографическая информация собирается у пациента. Каждому пациенту будет проведена комбинированная спинально-эпидуральная анестезия с нашей стандартной индукционной дозой кесарева сечения гипербарического 0,75% бупивакаина 1,5 мл интратекально и фентанила 100 мкг эпидурально. Пациентку переводят в положение лежа на спине со смещением матки влево. Когда сенсорный уровень T6 будет достигнут, кесарево сечение будет продолжено с использованием стандартных процедур, установленных в нашем учреждении. После рождения новорожденного и пережатия пуповины анестезиолог или анестезиолог вводит первую дозу кеторолака/плацебо. Любые дополнительные лекарства, необходимые для седации или контроля боли в течение оставшейся части операции (гидроморфон и ацетаминофен), будут даны в зависимости от комфорта пациента. До завершения процедуры пациент будет получать эпидурально морфин 3 мг по стандартным протоколам. В послеоперационном периоде пациент будет получать соответствующие три дополнительные запланированные дозы кеторолака/плацебо каждые 6 часов. Дополнительная анальгезия будет вводиться в соответствии со стандартным протоколом послеоперационного обезболивания при родах с использованием ацетаминофена и внутривенного гидроморфона, если это необходимо для обезболивания.

Экспозиции и их измерение:

Воздействие: Кеторолак 30 мг внутривенно или физиологический раствор 1 мл (плацебо) внутривенно

Измерения: см. результаты и их измерения

Результаты и их измерение:

Первичный результат: расчетная кровопотеря (EBL) будет сравниваться между группами. Вторичные результаты: частота послеродовых кровотечений, скорректированное изменение Hct на POD1, утеротонические дозы, единицы перелитой эритроцитарной массы, использование гидроморфона, общая доза гидроморфона, дозы противорвотных средств, дозы, вызывающие зуд, процентиль изменения систолического артериального давления в через 6, 12 и 24 часа, процентиль изменения диастолического артериального давления через 6, 12 и 24 часа и показатель боли через 0 и 15 минут и через 1, 6, 12 и 24 часа после кесарева сечения.

Вмешивающиеся факторы и их измерение:

Многие вмешивающиеся факторы должны быть ограничены характером РКИ в выбранной популяции пациентов и предоперационными и интраоперационными критериями исключения. Будут зарегистрированы дополнительные потенциальные искажающие факторы, в том числе введение объема жидкости во время операции и соблюдение пациентом режима приема исследуемого препарата. Будет проведен апостериорный анализ, чтобы определить, были ли какие-либо различия между группами значительными.

План анализа:

Данные будут оцениваться на предмет нормальности с использованием гистограмм, графиков QQ и теста Шапиро-Уилка. Демографические, акушерские и периоперационные данные будут представлены в виде среднего значения (стандартное отклонение), медианы [межквартильный диапазон] или количества (в процентах), в зависимости от обстоятельств. Сравнения между группами будут оцениваться с использованием t-критерия и критерия знакового ранга Вилкоксона, в зависимости от ситуации. Для дихотомических результатов будет проведен тест хи-квадрат для оценки пропорций между группами.

Обоснование размера выборки:

Для определения размера выборки был проведен априорный анализ мощности. Основываясь на нашем предыдущем ретроспективном исследовании, мы знали, что средняя предполагаемая кровопотеря при неосложненных кесаревых сечениях составила 814 мл со стандартным отклонением 242 мл. Мы установили нашу разницу между группами в 186 мл. Это позволит выявить EBL> 1000 мл в группе кеторолака, значение достаточно большое, чтобы классифицировать группу кеторолака как послеродовое кровотечение и потенциально усилить уход и привести к дополнительной материнской заболеваемости. С альфа-ошибкой 0,05 и мощностью 80% мы подсчитали, что потребуется размер выборки 28 пациентов на группу или 56 всех включенных пациентов. У нас были опасения по поводу потери после регистрации из-за остроты, случаев после 16:00 и критериев исключения, включая интраоперационную EBL и акушерский отказ. Мы запланировали потерю 20% включенных в исследование пациентов и увеличили общее число участников исследования до 70.