Prospektiv effekt av intravenøs ketorolac på opioidbruk, EBL og komplikasjoner etter keisersnitt

Bakgrunn:

Opioidanalgetika er blant de vanligste medisinene som brukes for smertebehandling etter keisersnitt. Imidlertid er opioidbivirkninger som kvalme, oppkast, urinretensjon og sedasjon problematiske og kan ha en negativ innvirkning på postoperativ restitusjon. Ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner har smertestillende så vel som antiinflammatoriske egenskaper som gjør dem til et ideelt alternativ for opioidanalgetika. Ketorolac, som kan gis enten oralt og parenteralt, brukes ofte som et postkirurgisk analgetikum i en rekke prosedyrer, inkludert gynekologiske og obstetriske, og har sammenlignbare smertestillende egenskaper som opioider uten de nevnte bivirkningene.(1)

I tillegg har to studier spesifikt evaluert administrering av ketorolak i behandlingen av smerter etter keisersnitt hos pasienter som får enten pasientkontrollert intravenøs analgesi eller pasientkontrollert epidural analgesi.(2, 3) På grunn av den kjente hemmingen av prostaglandinsyntesen, har imidlertid flere retrospektive og observasjonsstudier antydet at ketorolac og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) kan være assosiert med en økning i estimert blodtap (EBL) og uterin atoni. .(4,5) Denne forskningen viste in vivo-defekter i blodplatefunksjonen, men en fersk metaanalyse i en rekke forskjellige kirurgiske prosedyrer antyder at det ikke er noen klinisk signifikant forskjell i EBL tilskrevet administrering av ketorolac sammenlignet med placebo.(6)

Til tross for dette eksisterer det fortsatt betydelig motstand mot intraoperativ og postoperativ bruk av ketorolac på grunn av bekymringer for økende EBL. Dette gjelder spesielt med hensyn til keisersnitt, som på grunn av prosedyrens natur er assosiert med en EBL høyere enn funnet i mange andre operasjoner og muligens fører til økt sykelighet. Så vidt vi vet har det bare vært tre tidligere studier som spesifikt undersøkte bruken av ketorolac med keisersnitt.

El-Tahan et al, administrerte ketorolac preoperativt og fokuserte på sløving av sympatisk respons på intubering av friske pasienter som gjennomgikk keisersnitt under generell anestesi. Denne studien evaluerte kun en enkelt lav dose etterfulgt av intraoperativ infusjon. Selv om de så på intraoperativ EBL, ga de ikke ytterligere postoperative doser eller vurderte postoperativ blødning.(7) Lowder et al og Pavy et al så på postoperativ bruk av ketorolac på smertekontroll og EBL, men det ble ikke gitt intraoperativ dose ketorolac.(2,3).

Så vidt vi vet, har det ikke vært studier som evaluerte intraoperativ ketorolac på postoperativ bruk av opioidanalgetika og EBL under keisersnitt med epidural analgesi og intra-epidural administrering av morfin.

Screening/kvalifiseringsbesøk:

Pasienter som legges inn på MacDonald Women's Hospital for planlagt eller ikke-planlagt, ikke-hastende keisersnitt vil bli screenet for potensiell kvalifikasjon. Potensielle deltakere vil da bli kontaktet for å bekrefte at de oppfyller krav til inkludering og ekskludering. Pasienter vil da få samtykke med et IRB-godkjent informert samtykke før påmelding.

Randomisering og blinding:

Pasienter vil bli randomisert til å motta enten ketorolac 30 mg i 1 ml (n=35) eller vanlig saltvann 1 ml (n=35). Randomisering vil bli utført av Investigational Pharmacy i en blokk med fire design. Ingen som er involvert i pasientbehandling, påmelding eller datainnsamling vil ha tilgang til avblindingsnøkkelen før studien er fullført. Randomiseringsnøkkelen vil bli oppbevart i Investigational Research Pharmacy, og de vil forberede medisinene deretter. Ved ankomst til operasjonsstuen vil anestesilegen åpne en konvolutt som vil inneholde settnummeret som tilsvarer pasientens studieidentifikasjonsnummer. Anestesilegen eller anestesilegen vil fjerne det tilordnede settet fra Omnicellen. Pasienter, klinikere og studiepersonell vil være uvitende om pasientens tildelte studiegruppe. Når studien er fullført av alle pasienter, vil randomiseringsnøkkelen bli gitt til studiepersonalet på forespørsel.

Korte studiemetoder:

Etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke, vil Investigation Research Pharmacy en konvolutt som vil inneholde settnummeret som tilsvarer pasientens studieidentifikasjonsnummer. Grunnleggende demografisk informasjon samles inn fra pasienten. Hver pasient vil gjennomgå kombinert spinal-epidural anestesi med vår standard keisersnitt induksjonsdose av hyperbar 0,75 % bupivakain 1,5 ml intratekalt og fentanyl 100 mcg epiduralt. Pasienten vil bli flyttet til liggende stilling med venstre lateral livmorforskyvning. Når et T6 sensorisk nivå til nålestikk er oppnådd, vil keisersnitt fortsette ved å bruke standardprosedyrene etablert i vår institusjon. Når den nyfødte er født og snoren er klemt, vil den første dosen av ketorolac/placebo administreres av anestesilege eller anestesilege. Eventuelle tilleggsmedisiner som kreves for sedasjon eller smertekontroll under resten av operasjonen (hydromorfon og paracetamol) vil bli gitt, etter behov for pasientens komfort. Før fullføring av prosedyren vil pasienten motta epiduralmorfin 3 mg i henhold til standardprotokollene. Postoperativt vil pasienten få tilsvarende tre ekstra planlagte doser ketorolac/placebo hver 6. time. Supplerende analgesi vil bli administrert i henhold til en standard postoperativ smertebehandlingsprotokoll for fødsel og fødsel med paracetamol og intravenøs hydromorfon gitt, etter behov for smertekontroll.

Eksponeringer og deres måling:

Eksponering: Ketorolac 30 mg IV eller Normal saltvann 1 ml (Placebo) IV

Målinger: Se utfall og deres målinger

Utfall og deres måling:

Primært utfall: Estimert blodtap (EBL) vil bli sammenlignet mellom grupper. Sekundære utfall: Hyppighet av postpartumblødning, korrigert endring i Hct på POD1, uterotoniske doser, enheter av pakkede reb-blodceller som er transfundert, bruk av hydromorfon, total hydromorfondose, antiemetiske doser, pruritusdoser, prosentil endring i systolisk blodtrykk ved 6, 12 og 24 timer, Persentilendring i diastolisk blodtrykk ved 6, 12 og 24 timer, og smertescore ved 0 og 15 minutter og 1, 6, 12 og 24 timer etter keisersnitt.

Konfoundere og deres måling:

Mange konfoundere bør begrenses av arten til en RCT i en utvalgt pasientpopulasjon og pre- og intraoperative eksklusjonskriterier. Ytterligere potensielle forstyrrelser, inkludert intraoperativ væskevolumadministrasjon og pasientens overholdelse av studiemedisin, vil bli registrert. Posthoc-analyse vil bli utført for å avgjøre om noen forskjeller mellom gruppene var signifikante.

Analyseplan:

Data vil bli vurdert for normalitet ved hjelp av histogrammer, QQ-plott og Shapiro-Wilk-test. Demografiske, obstetriske og perioperative data vil bli presentert som gjennomsnitt (standardavvik), median [interkvartilområde] eller antall (prosent), etter behov. Sammenligninger mellom grupper vil bli vurdert ved å bruke t-testen og Wilcoxon signed-rank test, etter behov. For dikotomiserte utfall vil det bli utført en chi-kvadrattest for å vurdere proporsjonene mellom gruppene.

Prøvestørrelsesbegrunnelse:

A priori kraftanalyse ble utført for å bestemme prøvestørrelsen. Basert på vår tidligere retrospektive studie visste vi at gjennomsnittlig estimert blodtap for ukompliserte keisersnitt var 814 ml med et standardavvik på 242 ml. Vi satte forskjellen mellom gruppene til 186 ml. Dette vil oppdage en EBL på >1000 ml i ketorolacgruppen, en verdi som er stor nok til å klassifisere ketorolacgruppen som postpartum blødning og potensielt eskalere omsorg og føre til ytterligere morbiditet. Med en alfafeil på 0,05 og en potens på 80 %, estimerte vi at en prøvestørrelse på 28 pasienter per gruppe ville være nødvendig eller 56 totalt registrerte pasienter. Vi hadde bekymring for tap etter innskrivning på grunn av skarphet, tilfeller etter kl 16 og eksklusjonskriterier inkludert intraoperativ EBL og obstetrisk avslag. Vi planla for tap av 20 % av de registrerte pasientene og økte det totale antallet påmeldinger til 70.