Efecto prospectivo del ketorolaco intravenoso sobre el uso de opiáceos, la EBL y las complicaciones posteriores al parto por cesárea

Fondo:

Los analgésicos opioides se encuentran entre los medicamentos más comunes empleados para el manejo del dolor posterior al parto por cesárea. Sin embargo, los efectos secundarios de los opiáceos, como náuseas, vómitos, retención urinaria y sedación, son problemáticos y pueden afectar negativamente la recuperación posoperatoria. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias, lo que los convierte en una alternativa ideal para los analgésicos opioides. El ketorolaco, que puede administrarse por vía oral o parenteral, se emplea con frecuencia como analgésico posquirúrgico en una variedad de procedimientos, incluidos los ginecológicos y obstétricos, y tiene propiedades analgésicas comparables a las de los opioides sin los efectos secundarios antes mencionados.(1)

Además, dos estudios han evaluado específicamente la administración de ketorolaco en el tratamiento del dolor posterior a la cesárea en pacientes que reciben analgesia intravenosa controlada por el paciente o analgesia epidural controlada por el paciente.(2, 3) Sin embargo, debido a la conocida inhibición de la síntesis de prostaglandinas, varios estudios retrospectivos y observacionales han sugerido que el ketorolaco y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden estar asociados con un aumento en la pérdida estimada de sangre (EBL) y atonía uterina. .(4,5) Esta investigación mostró defectos in vivo en la función plaquetaria; sin embargo, un metanálisis reciente en una variedad de diferentes procedimientos quirúrgicos sugiere que no existe una diferencia clínicamente significativa en la EBL atribuida a la administración de ketorolaco en comparación con el placebo.(6)

A pesar de esto, todavía existe una resistencia significativa al uso intraoperatorio y posoperatorio de ketorolaco debido a la preocupación por el aumento de la EBL. Esto es particularmente cierto con respecto a las cesáreas, que, debido a la naturaleza del procedimiento, se asocian con una EBL más alta que la que se encuentra en muchas otras cirugías y posiblemente conduce a una mayor morbilidad. Hasta donde sabemos, solo ha habido tres estudios previos que examinaron específicamente el uso de ketorolaco con parto por cesárea.

El-Tahan et al, administraron ketorolaco antes de la operación y se centraron en mitigar la respuesta simpática a la intubación de pacientes sanas sometidas a cesárea bajo anestesia general. Este estudio evaluó solo una dosis baja única seguida de una infusión intraoperatoria. Aunque observaron la EBL intraoperatoria, no administraron dosis posoperatorias adicionales ni evaluaron el sangrado posoperatorio.(7) Lowder et al y Pavy et al analizaron el uso posoperatorio de ketorolaco en el control del dolor y la EBL, pero no se administró una dosis intraoperatoria de ketorolaco.(2,3)

Hasta donde sabemos, no ha habido estudios que evaluaran el ketorolaco intraoperatorio sobre el uso de analgésicos opioides posoperatorios y la EBL durante el parto por cesárea con analgesia epidural y administración intraepidural de morfina.

Visita de selección/elegibilidad:

Las pacientes admitidas en MacDonald Women's Hospital para parto por cesárea no urgente, programada o no programada, serán evaluadas para determinar su elegibilidad potencial. Luego, se contactará a los posibles participantes para confirmar que cumplen con los requisitos de inclusión y exclusión. Luego, los pacientes recibirán un consentimiento informado aprobado por el IRB antes de la inscripción.

Aleatorización y cegamiento:

Los pacientes serán aleatorizados para recibir ketorolaco 30 mg en 1 ml (n=35) o solución salina normal 1 ml (n=35). La aleatorización será realizada por la Farmacia de Investigación en un diseño de bloque de cuatro. Ninguna persona involucrada en la atención del paciente, la inscripción o la recopilación de datos tendrá acceso a la clave de desenmascaramiento hasta que finalice el estudio. La clave de aleatorización se mantendrá en la Farmacia de investigación en investigación y prepararán los medicamentos en consecuencia. Al llegar al quirófano, el anestesiólogo abrirá un sobre que contendrá el número de kit correspondiente al número de identificación del estudio del paciente. El anestesiólogo o anestesista retirará el kit asignado del Omnicell. Los pacientes, los médicos y el personal del estudio no estarán al tanto del grupo de estudio asignado al paciente. Una vez que todos los pacientes hayan completado el estudio, la clave de aleatorización se proporcionará al personal del estudio si así lo solicita.

Breves métodos de estudio:

Luego de obtener el consentimiento informado por escrito, la Farmacia de Investigación de Investigación entregará un sobre que contendrá el número de kit correspondiente al número de identificación del estudio del paciente. La información demográfica básica se recopila del paciente. Cada paciente se someterá a anestesia espinal-epidural combinada con nuestra dosis estándar de inducción de cesárea de bupivacaína hiperbárica al 0,75 % 1,5 ml por vía intratecal y fentanilo 100 mcg por vía epidural. La paciente se moverá a la posición supina con desplazamiento uterino lateral izquierdo. Cuando se alcance un nivel sensorial T6 a pinchazo, se procederá a la cesárea utilizando los procedimientos estándar establecidos en nuestra institución. Una vez que nace el recién nacido y se pinza el cordón, el anestesiólogo o anestesista administrará la primera dosis de ketorolaco/placebo. Se administrarán todos los medicamentos adicionales necesarios para la sedación o el control del dolor durante el resto de la cirugía (hidromorfona y paracetamol), según corresponda para la comodidad del paciente. Antes de completar el procedimiento, el paciente recibirá 3 mg de morfina epidural según los protocolos estándar. En el postoperatorio, el paciente recibirá las correspondientes tres dosis adicionales programadas de ketorolaco/placebo cada 6 horas. Se administrará analgesia suplementaria de acuerdo con un protocolo estándar de manejo del dolor posoperatorio durante el trabajo de parto y el parto con paracetamol e hidromorfona intravenosa, según sea necesario para controlar el dolor.

Exposiciones y su medición:

Exposición: Ketorolaco 30 mg IV o solución salina normal 1 ml (placebo) IV

Medidas: Ver resultados y sus medidas

Resultados y su medición:

Resultado primario: Se comparará la pérdida de sangre estimada (EBL, por sus siglas en inglés) entre los grupos. Medidas de resultado secundarias: tasa de hemorragia posparto, cambio corregido en Hct en POD1, dosis uterotónicas, unidades de glóbulos rojos concentrados transfundidos, uso de hidromorfona, dosis total de hidromorfona, dosis antieméticas, dosis de prurito, cambio percentil en la presión arterial sistólica al 6, 12 y 24 horas, cambio percentil en la presión arterial diastólica a las 6, 12 y 24 horas, y puntuación de dolor a los 0 y 15 minutos y 1, 6, 12 y 24 horas después de la cesárea.

Confundidores y su medida:

Muchos factores de confusión deben estar limitados por la naturaleza de un ECA en una población de pacientes seleccionada y los criterios de exclusión preoperatorios e intraoperatorios. Se registrarán posibles factores de confusión adicionales, incluida la administración de volumen de líquido intraoperatorio y la adherencia del paciente a la medicación del estudio. Se realizará un análisis posthoc para determinar si alguna diferencia entre los grupos fue significativa.

Plan de análisis:

Se evaluará la normalidad de los datos mediante histogramas, gráficos QQ y la prueba de Shapiro-Wilk. Los datos demográficos, obstétricos y perioperatorios se presentarán como media (desviación estándar), mediana [rango intercuartílico] o recuento (porcentaje), según corresponda. Las comparaciones entre grupos se evaluarán mediante la prueba t y la prueba de rango con signo de Wilcoxon, según corresponda. Para los resultados dicotómicos, se realizará una prueba de Chi-cuadrado para evaluar las proporciones entre los grupos.

Justificación del tamaño de la muestra:

Se realizó un análisis de potencia a priori para determinar el tamaño de la muestra. Según nuestro estudio retrospectivo anterior, sabíamos que la pérdida de sangre media estimada para los partos por cesárea sin complicaciones era de 814 ml con una desviación estándar de 242 ml. Fijamos nuestra diferencia entre grupos en 186 ml. Esto detectaría una EBL de >1000 ml en el grupo de ketorolaco, un valor lo suficientemente grande como para clasificar al grupo de ketorolaco como hemorragia posparto y potencialmente escalar la atención y conducir a una morbilidad materna adicional. Con un error alfa de 0,05 y una potencia del 80%, estimamos que se necesitaría un tamaño de muestra de 28 pacientes por grupo o 56 pacientes en total inscritos. Nos preocupaba la pérdida después de la inscripción debido a la agudeza, los casos después de las 4 p. m. y los criterios de exclusión, incluidos el EBL intraoperatorio y el rechazo obstétrico. Planificamos la pérdida del 20 % de los pacientes inscritos y aumentamos el número total de inscritos en el estudio a 70.