Laskimonsisäisen ketorolakin tuleva vaikutus opioidien käyttöön, EBL:ään ja komplikaatioihin keisarinleikkauksen jälkeen

Tausta:

Opioidikipulääkkeet ovat yleisimpiä lääkkeitä, joita käytetään keisarinleikkauksen jälkeisen synnytyksen kivun hallintaan. Opioidien sivuvaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, virtsanpidätys ja sedaatio, ovat kuitenkin ongelmallisia ja voivat vaikuttaa haitallisesti leikkauksen jälkeiseen toipumiseen. Ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä on kipua lievittäviä ja tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia, mikä tekee niistä ihanteellisen vaihtoehdon opioidikipulääkkeille. Ketorolakia, jota voidaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti, käytetään usein leikkauksen jälkeisenä analgeettina useissa toimenpiteissä, mukaan lukien gynekologiset ja synnytystoimenpiteet, ja sillä on opioideihin verrattavissa olevat kipua lievittävät ominaisuudet ilman edellä mainittuja sivuvaikutuksia.(1)

Lisäksi kahdessa tutkimuksessa on erityisesti arvioitu ketorolakin käyttöä keisarinleikkauksen jälkeisen kivun hoidossa potilailla, jotka saavat joko potilaan kontrolloimaa suonensisäistä analgesiaa tai potilaan kontrolloimaa epiduraalikipua.(2, 3) Prostaglandiinien synteesin tunnetun eston vuoksi useat retrospektiiviset ja havainnolliset tutkimukset ovat kuitenkin viittaaneet siihen, että ketorolaakki ja muut ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) voivat liittyä arvioidun verenhukan (EBL) lisääntymiseen ja kohdun atoniaan. .(4,5) Tämä tutkimus osoitti puutteita verihiutaleiden toiminnassa in vivo, mutta äskettäin tehty meta-analyysi useista erilaisista kirurgisista toimenpiteistä viittaa siihen, että ketorolakin antamisella ei ole kliinisesti merkittävää eroa lumelääkkeeseen verrattuna.

Tästä huolimatta ketorolaakin intraoperatiiviselle ja leikkauksen jälkeiselle käytölle on edelleen merkittävää vastustuskykyä, koska epäillään EBL:n lisääntymisestä. Tämä pätee erityisesti keisarinleikkauksiin, joihin toimenpiteen luonteesta johtuen liittyy korkeampi EBL kuin monissa muissa leikkauksissa ja mikä mahdollisesti johtaa lisääntyneeseen sairastumiseen. Tietojemme mukaan on vain kolme aikaisempaa tutkimusta, joissa on tarkasteltu erityisesti ketorolakin käyttöä keisarinleikkauksen yhteydessä.

El-Tahan ym. antoivat ketorolakia ennen leikkausta ja keskittyivät sympaattisen vasteen heikentämiseen intubaatiossa terveillä potilailla, joille tehtiin keisarileikkaus yleisanestesiassa. Tässä tutkimuksessa arvioitiin vain yksi pieni annos, jota seurasi intraoperatiivinen infuusio. Vaikka he tarkastelivat intraoperatiivista EBL:ää, he eivät antaneet ylimääräisiä postoperatiivisia annoksia tai arvioineet leikkauksen jälkeistä verenvuotoa.(7) Lowder ym. ja Pavy ym. tarkastelivat ketorolaakin leikkauksen jälkeistä käyttöä kivunhallintaan ja EBL:ään, mutta ketorolaakin intraoperatiivista annosta ei annettu (2,3).

Tietojemme mukaan ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi arvioitu intraoperatiivista ketorolaakia leikkauksen jälkeisen opioidianalgeetin käytöstä ja EBL:stä keisarinleikkauksen aikana epiduraalikivunlievityksen ja intraepiduraalisen morfiinin antamisen yhteydessä.

Seulonta/kelpoisuuskäynti:

Potilaat, jotka on otettu MacDonald Women's Hospital -sairaalaan ajoitetun tai ei-aikataulun mukaisen, ei-kiireettömän keisarileikkauksen vuoksi, seulotaan mahdollisen kelpoisuuden varalta. Tämän jälkeen potentiaalisia osallistujia pyydetään varmistamaan, että he täyttävät osallistumis- ja poissulkemisvaatimukset. Potilaat saavat sitten IRB:n hyväksymän tietoisen suostumuksen ennen ilmoittautumista.

Satunnaistaminen ja sokaisu:

Potilaat satunnaistetaan saamaan joko 30 mg ketorolakia 1 ml:ssa (n = 35) tai normaalia suolaliuosta 1 ml:ssa (n = 35). Satunnaistuksen suorittaa Tutkimusapteekki neljän lohkon suunnittelussa. Kenelläkään potilaiden hoitoon, ilmoittautumiseen tai tiedonkeruuun osallistuneella ei ole pääsyä avaimeen ennen tutkimuksen päättymistä. Satunnaistusavain säilytetään Tutkimusapteekissa ja he valmistelevat lääkkeet sen mukaisesti. Saavuttuaan OR-osastolle anestesiologi avaa kirjekuoren, jossa on potilaan tutkimustunnusta vastaava sarjanumero. Anestesiologi tai anestesialääkäri poistaa määritetyn sarjan Omnicellistä. Potilaat, lääkärit ja tutkimushenkilökunta eivät tiedä potilaalle määrätystä tutkimusryhmästä. Kun kaikki potilaat ovat saaneet tutkimuksen päätökseen, satunnaistusavain toimitetaan tutkimushenkilöstölle pyynnöstä.

Lyhyet tutkimusmenetelmät:

Saatuaan kirjallisen tietoisen suostumuksen Tutkimusapteekki toimittaa kirjekuoren, joka sisältää potilaan tutkimustunnusta vastaavan sarjanumeron. Potilaalta kerätään demografisia perustietoja. Jokaiselle potilaalle tehdään yhdistetty spinaali-epiduraalipuudutus standardinmukaisella keisarinleikkauksen induktioannoksella, joka sisältää 0,75 % bupivakaiinia 1,5 ml intratekaalisesti ja fentanyyliä 100 mikrogrammaa epiduraalisesti. Potilas siirretään makuuasentoon siten, että kohtu siirtyy vasemmalle lateraalisesti. Kun T6-sensorinen taso neulapistoon on saavutettu, keisarileikkaus jatkuu laitoksessamme vahvistettujen standardimenettelyjen mukaisesti. Kun vastasyntynyt on syntynyt ja napanuora on kiinnitetty, anestesiologi tai anestesialääkäri antaa ensimmäisen ketorolakin/plaseboannoksen. Muita lääkkeitä, joita tarvitaan rauhoitukseen tai kivunhallintaan leikkauksen loppuosan aikana (hydromorfoni ja asetaminofeeni), annetaan potilaan mukavuuden mukaan. Ennen toimenpiteen päättymistä potilas saa 3 mg epiduraalista morfiinia standardiprotokollan mukaisesti. Leikkauksen jälkeen potilas saa vastaavat kolme lisäannosta ketorolakkia/plaseboa kuuden tunnin välein. Täydentävä kivunlievitys annetaan normaalin postoperatiivisen kivunhallintaprotokollan mukaisesti synnytyksen ja synnytyksen aikana asetaminofeenin ja suonensisäisen hydromorfonin kanssa tarpeen mukaan kivunhallintaan.

Altistukset ja niiden mittaus:

Altistus: Ketorolakki 30 mg IV tai normaali suolaliuos 1 ml (plasebo) IV

Mittaukset: Katso tulokset ja niiden mittaukset

Tulokset ja niiden mittaus:

Ensisijainen tulos: Arvioitua verenmenetystä (EBL) verrataan ryhmien välillä. Toissijaiset tulokset: Synnytyksen jälkeisen verenvuodon määrä, korjattu muutos Hct:ssä POD1:ssä, kohdun toistuvat annokset, pakattujen reb-verisolujen yksiköt, hydromorfonin käyttö, hydromorfonin kokonaisannos, oksentelua estävät annokset, kutinaannokset, persentiili muutos systolisessa verenpaineessa 6, 12 ja 24 tuntia, prosentuaalinen muutos diastolisessa verenpaineessa 6, 12 ja 24 tunnin kohdalla ja kipupisteet 0 ja 15 minuutin kohdalla sekä 1, 6, 12 ja 24 tuntia keisarinleikkauksen jälkeen.

Hämmentimet ja niiden mittaus:

RCT:n luonne tietyssä potilasjoukossa ja pre- ja intraoperatiiviset poissulkemiskriteerit rajoittavat monia hämmentäviä. Muita mahdollisia sekaannuksia, mukaan lukien leikkauksensisäinen nestetilavuuden antaminen ja potilaan noudattaminen tutkimuslääkityksen kanssa, kirjataan. Posthoc-analyysi suoritetaan sen määrittämiseksi, olivatko ryhmien väliset erot merkittäviä.

Analyysisuunnitelma:

Tietojen normaalisuus arvioidaan käyttämällä histogrammeja, QQ-kaavioita ja Shapiro-Wilk-testiä. Demografiset, synnytys- ja perioperatiiviset tiedot esitetään tarvittaessa keskiarvona (keskihajonta), mediaanina [kvartiiliväli] tai lukuina (prosenttina). Ryhmien väliset vertailut arvioidaan käyttämällä t-testiä ja Wilcoxonin etumerkkitestiä tarvittaessa. Dikotomisoiduille tuloksille suoritetaan khin neliötesti ryhmien välisten suhteiden arvioimiseksi.

Näytteen koon perustelu:

A priori tehoanalyysi suoritettiin näytekoon määrittämiseksi. Aikaisemman retrospektiivisen tutkimuksemme perusteella tiesimme, että keskimääräinen arvioitu verenhukka komplisoitumattomissa keisarileikkaussynnytyksissä oli 814 ml keskihajonnan ollessa 242 ml. Asetamme ryhmien väliseksi eroksi 186 ml. Tämä havaitsi yli 1 000 ml:n EBL:n ketorolaakkiryhmässä, mikä on riittävän suuri arvo, jotta ketorolakkiryhmä voidaan luokitella synnytyksen jälkeiseksi verenvuodoksi ja mahdollisesti eskaloida hoitoa ja johtaa äidin sairastuvuuteen. Alfa-virheen ollessa 0,05 ja teholla 80 %, arvioimme, että otoskoko olisi 28 potilasta ryhmää kohden tai yhteensä 56 potilasta. Olimme huolissamme menetyksestä ilmoittautumisen jälkeen, joka johtuu akuutuudesta, tapauksista klo 16 jälkeen ja poissulkemiskriteereistä, mukaan lukien intraoperatiivinen EBL ja synnytysten kieltäytyminen. Suunnittelimme 20 %:n menetyksen osallistuneista potilaista ja lisäsimme tutkimukseen ilmoittautuneiden kokonaismäärän 70:een.