Ozáření mozku a tremelimumab u metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika metastáz do CNS, u kterých je indikována SRS nebo WBRT, podle posouzení radiačního onkologa
• Věk 18 let a starší v době udělení souhlasu
• Písemný informovaný souhlas a oprávnění získané od subjektu/zákonného zástupce jmenovaného HIPAA před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Výkon ECOG 0-2 s předpokládanou délkou života ≥12 týdnů
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu, který je HER2-pozitivní (3+ podle IHC a/nebo >2,0 podle FISH), pokud je plánována současná léčba zaměřená na HER2;
• Progrese onemocnění mimo CNS podle posouzení zkoušejícího/ošetřujícího lékaře, u kterého je plánována změna systémové terapie NEBO dosažení stabilního nebo responzivního onemocnění mimo CNS, u kterého je plánováno ukončení současné systémové léčby, podle posouzení zkoušejícího/ošetřujícího lékaře.
• Měřitelné onemocnění mimo CNS definované kritérii RECIST1.1
• Zotaveno ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou do přijatelného výchozího stavu nebo stupně 1 nebo nižšího (pro laboratorní toxicitu viz limity pro zařazení níže), s výjimkou toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo vitiligo. Periferní neuropatie musí být stupně 2 nebo nižší
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• krevní destičky ≥ 75x 103/μl;
• absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/μl;
• hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
• celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy) s výjimkou subjektu s prokázaným Gilbertovým syndromem (≤ 5 x ULN) nebo jaterními metastázami, který musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl;
• AST a ALT ≤ 3 x ULN, pokud nejsou spojeny s hepatobiliárními metastázami, v tomto případě ≤ 5 x ULN
• sérový kreatinin ≤ 2 mg/dl (nebo rychlost glomerulární filtrace ≥ 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí);
• Negativní sérologické testy na hepatitidu B. Pokud pozitivní výsledky nenaznačují aktivní nebo chronickou infekci, mohou subjekty vstoupit do studie podle uvážení zkoušejícího
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí před první dávkou hodnoceného přípravku používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. ; vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba projednat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Musí se také zdržet darování vajíček po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku;
• Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny);
• Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Přijatelné metody antikoncepce
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od 1. do 90. dne po poslední dávce. Kromě toho se musí zdržet darování spermatu po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• LVEF ≥ 50 % u pacientů zařazených do ramene s řízenou léčbou HER2
• Ochotný pokusit se o základní postup biopsie nádoru

Kritéria vyloučení:

• Komplikace CNS, u kterých je indikována urgentní neurochirurgická intervence (např. resekce, zavedení zkratu)
• Známé leptomeningeální metastázy nepodléhající radioterapii. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají radioterapii pro leptomeningeální metastázy
• Obdržel jakoukoli předchozí monoklonální protilátku proti CTLA-4, programované buněčné smrti 1 (PD1) nebo programované buněčné smrti 1 ligandu 1 (PD-L1)
• Jedinci s anamnézou přecitlivělosti na sloučeniny podobného biologického složení jako tremelimumab nebo kteroukoli složku přípravku
• Subjekty s anamnézou přecitlivělosti na sloučeniny podobného biologického složení jako durvalumab nebo jakoukoli složku přípravku;
• Pacienti, kteří z jakéhokoli důvodu nemohou získat MRI (např. kvůli kardiostimulátoru, feromagnetickým implantátům, klaustrofobii, extrémní obezitě)
• Současné zařazení do jiné terapeutické klinické studie nebo příjem hodnoceného produktu během posledních 4 týdnů (účast v období sledování přežití není vylučujícím kritériem)
• Zdravotní stavy (kromě nově diagnostikovaných mozkových metastáz), u kterých je indikováno chronické užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků. Poznámka: inhalační a topické steroidy jsou povoleny
• Použití imunosupresivních léků během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Výjimky z tohoto kritéria jsou: Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu; steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření).
• Subjekty by neměly být očkovány živými atenuovanými vakcínami během jednoho měsíce před zahájením léčby tremelimumabem
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího narušovala hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie
• Jakákoli závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila schopnost subjektu přijímat hodnocený přípravek, jako jsou stavy spojené s častým průjmem
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitních nebo zánětlivých poruch, včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida, Crohnova choroba), divertikulitidy (s výjimkou divertikulózy), onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem. Aktivní nebo v anamnéze systémový lupus erythematodes nebo Wegenerova granulomatóza, syndrom sarkoidózy, Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, Hashimotova tyreoiditida, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. Mohou být zahrnuti pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, ale pouze po konzultaci se studijním lékařem. Poznámka: následující výjimky z tohoto kritéria jsou: vitiligo nebo alopecie; pacienti s hypotyreózou (tj. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci; jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou dietou;
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericiny korekce;
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, interstiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem, aktivní peptický vřed nebo gastritidu a aktivní krvácivé diatézy;
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy;
• Historie alogenní transplantace orgánů;
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Žádná aktivní, druhá potenciálně život ohrožující rakovina. Žádná anamnéza jiné primární malignity kromě; malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění; adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění;
• Těhotná nebo kojená v době souhlasu
• Jakákoli podmínka, která by zakazovala pochopení nebo poskytnutí informací a souhlas a soulad s požadavky tohoto protokolu
• Známý pozitivní na HIV, chronickou nebo aktivní hepatitidu B nebo C
• Pacient není schopen přijímat IV kontrast
• Neuroimaging důkaz posunu střední čáry
• Velký chirurgický výkon, jak je definován zkoušejícím, během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace nebo izolované léze pro paliativní záměr jsou přijatelné.