Irradiação Cerebral e Tremelimumabe no Câncer de Mama Metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de metástases do SNC para quem SRS ou WBRT é indicado, conforme determinado pela avaliação do oncologista de radiação
• 18 anos ou mais no momento do consentimento
• Consentimento informado por escrito e autorização obtida do sujeito/representante legal indicado pela HIPAA antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Desempenho ECOG de 0-2 com expectativa de vida antecipada de ≥12 semanas
• câncer de mama invasivo confirmado histológica ou citologicamente que é HER2-positivo (3+ por IHC e/ou >2,0 por FISH) se a terapia dirigida por HER2 concomitante for planejada;
• Progressão da doença fora do SNC avaliada pelo investigador/médico assistente, para a qual está planejada uma mudança na terapia sistêmica OU obtenção de doença não SNC estável ou responsiva para a qual está planejado um intervalo da terapia sistêmica atual, conforme avaliado pelo investigador/médico assistente.
• Doença mensurável fora do SNC, definida pelos critérios RECIST1.1
• Recuperado de todas as toxicidades associadas ao tratamento anterior, para status de linha de base aceitável ou grau 1 ou inferior (para toxicidades de laboratório, consulte os limites abaixo para inclusão), exceto para toxicidades não consideradas um risco de segurança, como alopecia ou vitiligo. A neuropatia periférica deve ser de grau 2 ou menos
• Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• plaquetas ≥ 75x 103/μL;
• contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/μL;
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
• bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (limite superior do normal), exceto indivíduo com síndrome de Gilbert documentada (≤5 x LSN) ou metástase hepática, que deve ter bilirrubina total basal ≤3,0 mg/dL;
• AST e ALT ≤ 3 x LSN, a menos que associadas a metástases hepatobiliares, nesse caso ≤ 5 x LSN
• creatinina sérica ≤ 2 mg/dL (ou taxa de filtração glomerular ≥ 50 ml/min determinada pela equação de Cockcroft-Gault);
• Testes sorológicos negativos para hepatite B. Se os resultados positivos não forem indicativos de infecção ativa ou crônica, os sujeitos podem entrar no estudo a critério do investigador
• As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da primeira dose do produto experimental e devem concordar em continuar usando tais precauções por 6 meses após a dose final do produto experimental ; a cessação da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Também devem abster-se de doar óvulos por 6 meses após a dose final do produto experimental;
• Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa);
• Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Os métodos aceitáveis ​​de contracepção
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz do 1º ao 90º dia após a última dose. Além disso, devem abster-se de doar esperma por 90 dias após a dose final do produto experimental
• FEVE ≥50% para pacientes inscritos no braço de terapia dirigida por HER2
• Disposto a tentar um procedimento de biópsia de tumor basal

Critério de exclusão:

• Complicações do SNC para as quais a intervenção neurocirúrgica urgente é indicada (por exemplo, ressecção, colocação de shunt)
• Metástases leptomeníngeas conhecidas não passíveis de radioterapia. Pacientes recebendo radioterapia para metástases leptomeníngeas são elegíveis
• Recebeu qualquer anticorpo monoclonal anterior contra CTLA-4, morte celular programada 1 (PD1) ou morte celular programada 1 ligante 1 (PD-L1)
• Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a compostos de composição biológica semelhante ao tremelimumabe ou a qualquer constituinte do produto
• Indivíduos com histórico de hipersensibilidade a compostos de composição biológica semelhante ao durvalumabe ou a qualquer constituinte do produto;
• Pacientes incapazes de obter ressonância magnética por qualquer motivo (por exemplo, devido a marca-passo, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidade extrema)
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico terapêutico ou recebimento de um produto experimental nas últimas 4 semanas (a participação no período de acompanhamento de sobrevivência de um estudo não é um critério de exclusão)
• Condições médicas (além de metástases cerebrais recém-diagnosticadas) para as quais o uso crônico de corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores é indicado. Nota: esteroides inalatórios e tópicos são permitidos
• Uso de medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. As seguintes são exceções a este critério: Intranasal, inalado, esteroides tópicos ou injeções locais de esteroides (p. injeção intra-articular); corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10mg/dia de prednisona ou equivalente; esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Os indivíduos não devem ser vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de um mês antes do início do tratamento com tremelimumabe
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do produto experimental ou na interpretação da segurança do sujeito ou dos resultados do estudo
• Qualquer distúrbio médico grave descontrolado ou infecção ativa que prejudique a capacidade do sujeito de receber o produto sob investigação, como condições associadas a diarreia frequente
• Ativo ou histórico de distúrbios autoimunes ou inflamatórios, incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite, doença de Crohn), diverticulite (com exceção da diverticulose), doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas à diarreia. Ativo ou histórico de lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener, síndrome de sarcoidose, doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas apenas após consulta com o médico do estudo. Nota: são exceções a este critério: Vitiligo ou alopecia; pacientes com hipotireoidismo (ou seja, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal; qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta;
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Frederica;
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, úlcera péptica ativa ou gastrite e diáteses hemorrágicas ativas;
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose;
• História de transplante alogênico de órgãos;
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Nenhum câncer ativo, segundo potencialmente fatal. Sem história de outra malignidade primária, exceto; malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência; câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença; carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença;
• Grávida ou amamentando no momento do consentimento
• Qualquer condição que impeça a compreensão ou prestação de informações e consentimento e o cumprimento dos requisitos deste protocolo
• Positivo para HIV, hepatite B ou C crônica ou ativa
• O paciente é incapaz de receber contraste IV
• Evidência de neuroimagem de desvio da linha média
• Procedimento cirúrgico maior, conforme definido pelo investigador, dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local ou lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável.