Hjernebestråling og tremelimumab ved metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Diagnose af CNS-metastaser, for hvem SRS eller WBRT er indiceret, som bestemt ved vurdering af stråleonkolog
• Alder 18 og ældre på tidspunktet for samtykke
• Skriftligt informeret samtykke og autorisation opnået fra forsøgspersonen/HIPAA-udnævnt juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• ECOG-ydelse på 0-2 med forventet levetid på ≥12 uger
• Histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft, der er HER2-positiv (3+ af IHC og/eller >2,0 af FISH), hvis samtidig HER2-rettet behandling er planlagt;
• Ikke-CNS progression af sygdom som vurderet af investigator/behandlende læge, for hvilken der er planlagt en ændring i systemisk terapi ELLER opnåelse af stabil eller responsiv non-CNS sygdom, for hvilken der er planlagt en ferie fra den nuværende systemiske terapi, som vurderet af efterforsker/behandlende læge.
• Målbar ikke-CNS sygdom, defineret af RECIST1.1 kriterier
• Genvundet fra alle toksiciteter forbundet med tidligere behandling, til acceptabel baseline-status eller grad 1 eller mindre (for laboratorietoksicitet se nedenstående grænser for inklusion), undtagen toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko, såsom alopeci eller vitiligo. Perifer neuropati skal være grad 2 eller derunder
• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor:
• blodplader ≥ 75 x 103/μL;
• absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/μL;
• hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL;
• total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (øvre grænse for normal) undtagen patient med dokumenteret Gilberts syndrom (≤5 x ULN) eller levermetastase, som skal have en baseline total bilirubin ≤3,0 mg/dL;
• ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, medmindre det er forbundet med hepatobiliære metastaser, i så fald ≤5 x ULN
• serumkreatinin ≤ 2 mg/dL (eller glomerulær filtrationshastighed ≥ 50 ml/min som bestemt ved Cockcroft-Gault-ligningen);
• Negative hepatitis B serologiske tests. Hvis positive resultater ikke er tegn på aktiv eller kronisk infektion, kan forsøgspersonerne deltage i undersøgelsen efter investigatorens skøn
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode før den første dosis af forsøgsproduktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. ; ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. De skal også afstå fra ægcelledonation i 6 måneder efter den endelige dosis af forsøgsproduktet;
• Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag);
• En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. De acceptable præventionsmetoder
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra dag 1 til 90 efter sidste dosis. Derudover skal de afholde sig fra sæddonation i 90 dage efter den endelige dosis af forsøgsproduktet
• LVEF ≥50 % for patienter, der meldes ind i den HER2-rettede terapiarm
• Villig til at forsøge en baseline tumorbiopsiprocedure

Ekskluderingskriterier:

• CNS-komplikationer, for hvem akut neurokirurgisk indgreb er indiceret (f.eks. resektion, shuntplacering)
• Kendte leptomeningeale metastaser, der ikke er modtagelige for strålebehandling. Patienter, der modtager strålebehandling for leptomeningeale metastaser, er kvalificerede
• Modtaget et hvilket som helst tidligere monoklonalt antistof mod CTLA-4, programmeret celledød 1 (PD1) eller programmeret celledød 1 ligand 1 (PD-L1)
• Personer med en historie med overfølsomhed over for forbindelser med lignende biologisk sammensætning som tremelimumab eller en hvilken som helst bestanddel af produktet
• Personer med en historie med overfølsomhed over for forbindelser af lignende biologisk sammensætning som durvalumab eller en hvilken som helst bestanddel af produktet;
• Patienter, der af en eller anden grund ikke er i stand til at få MRI (f.eks. på grund af pacemaker, ferromagnetiske implantater, klaustrofobi, ekstrem fedme)
• Samtidig tilmelding til et andet terapeutisk klinisk studie eller modtagelse af et forsøgsprodukt inden for de sidste 4 uger (deltagelse i en undersøgelses overlevelsesopfølgningsperiode er ikke et udelukkelseskriterium)
• Medicinske tilstande (bortset fra nydiagnosticerede hjernemetastaser), for hvilke kronisk brug af kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin er indiceret. Bemærk: inhalerede og topiske steroider er tilladt
• Brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion); systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. præmedicinering til CT-scanning).
• Forsøgspersoner bør ikke vaccineres med levende svækkede vacciner inden for en måned før påbegyndelse af behandling med tremelimumab
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Enhver alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der ville svække forsøgspersonens evne til at modtage forsøgsprodukt, såsom tilstande forbundet med hyppig diarré
• Aktiv eller historie med autoimmune eller inflammatoriske lidelser, herunder inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis, Crohns), diverticulitis (med undtagelse af divertikulose), irritabel tarmsygdom, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré. Aktiv eller historie med systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose, sarkoidose syndrom, Addisons sygdom, multipel sklerose, Graves sygdom, Hashimotos thyroiditis, leddegigt, hypofysitis, uveitis osv. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kan kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen. Bemærk: Følgende er undtagelser fra dette kriterium: Vitiligo eller alopeci; patienter med hypothyroidisme (dvs. efter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonudskiftning; enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi; patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene;
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved brug af Fredericas korrektion;
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstial lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, aktiv mavesårsygdom eller gastritis og aktiv blødende diatheser;
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose;
• Historie om allogen organtransplantation;
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Ingen aktiv, anden potentielt livstruende cancer. Ingen historie med en anden primær malignitet bortset fra; malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald; tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom; tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom;
• Gravid eller ammende på tidspunktet for samtykke
• Enhver betingelse, der ville forbyde forståelse eller gengivelse af information og samtykke og overholdelse af kravene i denne protokol
• Kendt positiv for HIV, kronisk eller aktiv hepatitis B eller C
• Patienten er ikke i stand til at modtage IV-kontrast
• Neuroimaging tegn på midtlinjeforskydning
• Større kirurgisk indgreb, som defineret af investigator, inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi eller isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptable.