Hersenbestraling en Tremelimumab bij uitgezaaide borstkanker

Inclusiecriteria:

• Diagnose van CZS-metastasen waarvoor SRS of WBRT geïndiceerd is, zoals vastgesteld door radiotherapeut-oncoloog
• 18 jaar en ouder op het moment van toestemming
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie verkregen van de proefpersoon/door HIPAA aangewezen wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• ECOG-prestaties van 0-2 met verwachte levensverwachting van ≥12 weken
• Histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker die HER2-positief is (3+ volgens IHC en/of >2,0 volgens FISH) als gelijktijdige op HER2 gerichte therapie is gepland;
• Niet-CZS-progressie van ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker/behandelend arts, waarvoor een verandering in systemische therapie is gepland OF het bereiken van een stabiele of responsieve niet-CZS-ziekte waarvoor een onderbreking van de huidige systemische therapie is gepland, zoals beoordeeld door de onderzoeker/behandelend arts.
• Meetbare niet-CZS-ziekte, gedefinieerd door RECIST1.1-criteria
• Hersteld van alle toxiciteiten geassocieerd met eerdere behandeling, tot aanvaardbare basislijnstatus of graad 1 of minder (zie voor laboratoriumtoxiciteiten onderstaande limieten voor opname), behalve voor toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd, zoals alopecia of vitiligo. Perifere neuropathie moet graad 2 of lager zijn
• Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:
• bloedplaatjes ≥ 75x 103/μL;
• absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/μL;
• hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
• totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) behalve proefpersoon met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (≤ 5 x ULN) of levermetastase, die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moet hebben;
• ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN, tenzij geassocieerd met lever- en galmetastasen, in dat geval ≤5 x ULN
• serumcreatinine ≤ 2 mg/dL (of glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 50 ml/min zoals bepaald door de Cockcroft-Gault-vergelijking);
• Negatieve hepatitis B-serologische tests. Als positieve resultaten niet wijzen op een actieve of chronische infectie, kunnen de proefpersonen naar goeddunken van de onderzoeker deelnemen aan het onderzoek
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Ze moeten ook afzien van eiceldonatie gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksproduct;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak);
• Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. De aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf dag 1 tot en met 90 na de laatste dosis. Bovendien moeten ze gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct afzien van spermadonatie
• LVEF ≥50% voor patiënten die deelnamen aan de HER2-gerichte therapie-arm
• Bereid om een ​​baseline tumorbiopsieprocedure uit te voeren

Uitsluitingscriteria:

• CZS-complicaties waarvoor dringende neurochirurgische interventie geïndiceerd is (bijv. resectie, shuntplaatsing)
• Bekende leptomeningeale metastasen niet vatbaar voor radiotherapie. Patiënten die radiotherapie krijgen voor leptomeningeale metastasen komen in aanmerking
• Eerder monoklonaal antilichaam ontvangen tegen CTLA-4, geprogrammeerde celdood 1 (PD1) of geprogrammeerde celdood 1 ligand 1 (PD-L1)
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als tremelimumab of een bestanddeel van het product
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als durvalumab of een bestanddeel van het product;
• Patiënten die om welke reden dan ook geen MRI kunnen krijgen (bijvoorbeeld door een pacemaker, ferromagnetische implantaten, claustrofobie, extreme obesitas)
• Gelijktijdige inschrijving in een ander therapeutisch klinisch onderzoek of ontvangst van een onderzoeksproduct in de afgelopen 4 weken (deelname aan de overlevingsperiode van een onderzoek is geen uitsluitingscriterium)
• Medische aandoeningen (afgezien van nieuw gediagnosticeerde hersenmetastasen) waarvoor chronisch gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressiva geïndiceerd is. Opmerking: geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen op dit criterium zijn: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie); systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag; steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Proefpersonen mogen binnen een maand voorafgaand aan de start van de behandeling met tremelimumab niet worden gevaccineerd met levende verzwakte vaccins
• Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Elke ernstige ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die het vermogen van de proefpersoon om het onderzoeksproduct te ontvangen zou verminderen, zoals aandoeningen die verband houden met frequente diarree
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen, waaronder inflammatoire darmaandoeningen (bijv. Colitis, ziekte van Crohn), diverticulitis (met uitzondering van diverticulosis), prikkelbare darmaandoeningen, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree. Actieve of voorgeschiedenis van systemische lupus erythematosus of Wegener-granulomatose, sarcoïdosesyndroom, de ziekte van Addison, multiple sclerose, de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar mogen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts. Let op: uitzonderingen op dit criterium zijn: vitiligo of alopecia; patiënten met hypothyreoïdie (d.w.z. volgend op Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging; elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is; patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet;
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frederica's correctie;
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, actieve maagzweerziekte of gastritis, en actieve bloedingsdiathesen;
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose;
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie;
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Geen actieve, tweede potentieel levensbedreigende kanker. Geen geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve; maligniteit behandeld met curatieve intentie en geen bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling; adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte; adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte;
• Zwanger of borstvoeding op het moment van toestemming
• Elke voorwaarde die het begrijpen of weergeven van informatie en toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou verhinderen
• Bekend positief voor HIV, chronische of actieve hepatitis B of C
• Patiënt kan geen IV-contrast krijgen
• Neuroimaging bewijs van middellijnverschuiving
• Grote chirurgische ingreep, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie of geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden zijn acceptabel.